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▲嚴重氣喘的特徵。

嚴重氣喘 (severe asthma) 是難以治療的氣喘 (difficult-to-control asthma)的一種，是使用高劑量吸入性類固醇 (ICS)、長效beta-2作用劑 (LABA)、白三烯素藥物或theophylline後，或過去半年需要口服或注射類固醇控制氣喘發作。

簡單說：

「幾乎窮極治療，仍然控制不佳，或需要使用全身性治療」

會有這類持續性控制不佳的氣喘，原因是「氣管過敏感化 (容易收縮)」＋「平滑肌增生 (管徑變小)」＋「結構重塑 (結構改變)」＋「痰液過多 (淹水)」。

這樣不出問題才怪。

除了傳統的抗發炎、支氣管擴張劑外，許多針對嚴重氣喘機轉的生物製劑已經上市，這些藥品對嚴重氣喘的病人帶來曙光。

“IgE、IL-5的單株抗體是嚴重氣喘治療主力”

▲嚴重氣喘的新療法，對抗IgE或IL-5的單株抗體。

用於治療嚴重氣喘的新療法，主要針對兩個與發炎 (inflammation)很有關係的媒介物，就是免疫球蛋白E (IgE) 跟間白素5 (IL-5)。

對抗IgE的藥品是「Omalizumab」是與IgE嵌合的單株抗體 (monoclonal antibody)。

研究顯示，與吸入性類固醇併用於過敏性氣喘時，可以降低45%急性惡化風險、85%住院風險，且可減少吸入性類固醇使用劑量。

適用於過敏性氣喘 (allergic asthma)，通常是IgE超過30 IU/mL，或是氣體過敏原皮膚測試陽性病人。

用於嚴重過敏性氣喘，可以降低25～35%急性惡化風險。

對抗IL-5的藥品是「Mepolizumab」與「Reslizumab」，Mepolizumab用於嚴重氣喘病人，例如過去一年有兩次以上急性惡化，且血液嗜伊紅性球過高 (一種與過敏有關的血球)。

在這些研究中，Mepolizumab可以顯著降低急性惡化風險達40～60%。

副作用方面，對抗IL-5的單株抗體可能會增加感染一種寄生蟲 (helminths) 感染風險，罕見的狀況下可能增加帶狀皰疹病毒 (herpes zoster)感染。是需要注意的地方。

這些新的嚴重氣喘治療藥品，是傳統吸入性類固醇與支氣管擴張劑以外的選擇。但單價高且只適用於特定族群病人，臨床的用途仍然侷限，研究中的許多藥品，包括針對其他發炎媒介物的，如果能跟上治療，應該會更好。

「選擇越多，越不知道最佳的選擇是什麼」

▲這兩個ICU裡很常用卻又不好相處的藥品。

「這兩個藥可以一起跑 (run) 嗎？」

這是在加護病房 (ICU) 裡面，小藥師們最常被問到的問題。說到「run」，小編還看過「ground run (在地上跑) 」，是「grand round」啦！

因為各種藥品的物理化學性質不同，個性也不同，硬把他們湊成堆，就會有意想不到的結果，但通常是不好的。

「不相容性 (incompability)」可以分為兩種，分別是物理 (physical) 不相容、化學 (chemical)不相容。

物理不相容 = 當兩種藥品以一比一比例混合時，會產生沈澱、變色、產氣等物理不相容特徵。

化學不相容 = 兩種藥品混合時，產生化學反應，通常無法目視，需要儀器確認殘存活性。

產生物理不相容，最常發生的就是阻塞管路，原本通暢的中央靜脈導管，當加入兩種藥品後，變得不順暢，甚至管路中的液體變色，就是物理不相容的特徵。

化學不相容比較容易發生在將兩種藥品混合在同一個針筒 (syringes) 或輸液袋 (bag) 裡，因為相處時間較長，產生不可預期的化學變化。

“ICU常用藥品的物理化學不相容性”

▲這四個地雷您踩過嗎？

這明明是個很重要的問題，因為會「立即」影響到急重症治療，甚至致命！但很可惜的，沒有太多的研究探討 (不賺錢吧)。

根據一篇系統性綜論 (systematic review)，收集41種ICU裡常用藥品的820種排列組合，分析結果發現：

「只有一半左右的組合有資料佐證」

「67種組合是不相容的、39種組合不確定」

看完這兩行話，除了嘆氣還能幹嘛？沒關係，我們根據臨床經驗，整理了這些你一定要知道的致命組合。

Pantoprazole (Pantoloc)：已經不知道多少次被問到，這個藥品是不是要「獨LINE」，不是LINE的已讀，是單獨一條靜脈輸液管路。

這是一個非常常用於治療上消化道出血的藥品，可以12小時注射一次，也可以不間斷持續輸注，但他與許多藥品並不相容 (上圖)，堪稱ICU裡面讓人嚇到吃手手的第一號藥品。

「請讓他～獨LINE吧！」

Sodium bicarbonate (NaHCO3)：會用到這個藥品時，都是非常急或生死一線間，因為酸鹼值的關係，這個藥品跟許多藥品並不相容，其中不乏許多急救用藥，例如Amiodarone、Dopamine等。

「還是讓他～獨LINE吧！」

當然，ICU的同仁一定會說「哪來那麼多LINE啊！你ON給我」，是的，每個藥都要「獨LINE」就會有LINE不夠的問題。

所以常常會看到病人辛苦、護理同仁也辛苦的，用到許多非常周邊的靜脈來給藥，小編的建議是，請交給藥師，讓藥師來幫病人量身訂做一套給藥建議。

我們會利用給藥時間差、替代用藥等方法，讓這些問題發生的機會降到最低。

除了吃手手跟氣PUPU的那兩個藥以外，有幾種組合，您很可能也踩過。

Morphine與Furosemide：這兩個很常在急性肺水腫 (acute pulmonary edema) 使用的藥品，合併輸注時，會有物理不相容性發生。但如果間斷注射，是沒有問題的。

Midazolam與Furosemide：一個是鎮靜安眠必須藥品，且絕大多數是連續輸注給藥，另一個是急性寡尿時使用，當混合在一起，會立即產生「乳白色」沈澱，當你讚歎這個現象時，已經來不及了。

Dopamine與Insulin：早期很喜歡使用胰島素幫浦 (insulin pump) 藉由持續輸注胰島素嚴格控制血糖，但與也常用於休克、低血壓的Dopamine是不合的。

Cisatracurium與Propofol：會動用到這兩個藥品組合，一定不是小事，例如成人呼吸窘迫症候群 (ARDS)，前者是神經肌肉阻斷劑，讓呼吸肌肉完全癱軟，後者是鎮靜安眠藥品，讓病人進入沈睡，但研究顯示，這兩個藥品的物理相容性資料不一致。

部分研究顯示不相容，但也有研究顯示相容，因此建議儘量避免同一條靜脈管路輸注，如不可避免，建議確認當地使用的廠牌、配方，確認相容性。

臨床上，各式各樣的靜脈輸注藥品組合太多，不可能每一種藥品組合都有研究數據，因此，簡化藥品組合、尋求藥師協助是比較妥當的做法喔～

資料來源：Systematic review of physical and chemical compatibility of commonly used medications administered by continuous infusion in intensive care units. Crit Care Med. 2010;38(9):1890-8.

▲美國心臟醫學會高血壓指引對降血壓藥品的建議。

今年的美國心臟醫學會 (ACC/AHA) 年會上，狂掃所有媒體目光的，就是最新版的高血壓指引，其中，最令人注意的是「下修高血壓的標準」。

雖然不是「全世界」都認同這樣的建議，但今天的重點不是它，而是這一次指引的更新，幫我們好好複習了一下各種降血壓藥品的優缺點。

這麼多降血壓藥品到底該怎麼用？應該注意什麼，請看整理表格：

▲最新指引對於利尿劑的建議。

ACC/AHA上一版的高血壓治療指引已經是2003年的事了，當時的指引是JNC7，我們整理了以下不同版本的指引：

JNC7 (2003)：goo.gl/2Y8157

JNC8 (2014)：goo.gl/y6uTNv

2017年版的指引，對利尿劑的評語是：

(1) Thiazide利尿劑：偏好使用chlorthalidone，因為效果比較長，研究顯示可以降低心血管疾病風險。

(2) Loop利尿劑：建議用於心衰竭或慢性腎臟疾病病人 (因為利尿效果較好，降壓效果也較強)。

(3) 保鉀利尿劑、醛固酮拮抗劑：大部份用於對治療反應不佳的高血壓，或原發性醛固酮過高。

對ACEI/ARB或直接腎素抑制劑 (direct renin inhibitor, DRI) 的評語是：

(1) DRI不要與ACEI 或 ARB併用，原因是在「ALTITUDE研究」中，aliskerin (DRI的一種藥品) 與ACEI 或 ARB併用，用於治療糖尿病病人，顯著增加心血管疾病風險。

(2) ACEI、ARB眾所皆知，可能增加高血鉀 (一種電解質異常) 風險，尤其是併用時。

▲DRI曾經如日中天但晚景淒涼。

對鈣離子阻斷劑 (CCB) 與乙型阻斷劑 (BB) 的評語是：

(1) Dihydropyridine (DHP) 類CCB：應避免使用於收縮力不全心臟衰竭。

(2) 非DHP類CCB：因為抑制心跳效果更強，指引建議併免與另一個也會讓心跳變慢的BB併用。

(3) 選擇性BB：除了缺血性心臟疾病 (IHD) 或心臟衰竭 (HF) 一般不建議作為第一線治療藥品。

(4) 非選擇性BB：不意外的建議避免使用於活性氣管疾病 (active airway disease) 例如氣喘 (asthma)。

(5) 同時作用在a與b受體的BB：最有名的就是carvedilol、labetalol，carvedilol偏好用於心臟舒張功能不全的高血壓病人。

▲最新指引對乙型阻斷劑的評語保留。

其他降血壓藥品，這些藥品大多用於特殊狀況，例如直接血管擴張劑，hydralazine常用於黑人人種，因為降血壓藥品較好。

或是作用於中樞神經的a1作用劑，例如clonidine，因為中樞神經副作用多，一般已經作為最後一線用藥，或特殊狀況例如妊娠高血壓時使用，例如methyldopa。

這次美國心臟醫學會的高血壓指引中，引用了許多統合型的證據，例如比較各種降血壓藥品效果的網絡統合分析 (network meta-analysis)。

指引作者們建議第一線用藥為利尿劑 (尤其是thiazide利尿劑)、ACEI或ARB。而要合併治療時，應以第一線用藥為優先組合。

我們曾經做了「降血壓藥品大亂鬥，怎麼合併？怎麼使用？」的圖表，請參考：

[臨床藥學] 降血壓藥品大亂鬥，怎麼合併？怎麼用？

美國心臟醫學會發表的指引，一向都是心臟科醫師遵從的指導原則之一，雖然曾經被檢討過不夠根據證據，但這次的指引更新，雖然引用了非常多研究結果。

但在證據整合上，根據JAMA指引評析 (Clinical Guidelines Synopsis)，在指引製作過程與系統性綜論 (systematic review) 的整合上，評析的結果是「差強人意 (fair)」。

資料來源：Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. JAMA. Published online November 20, 2017.

但藉由指引對這些降血壓藥品的評語與建議，讓我們好好複習了每一種降血壓藥品目前的「定位」。

▲心因性休克根據血行動力的分類。

休克 (shock)是血液灌流不足造成的一大堆問題，其中，心因性休克 (cardiogenic shock)與敗血性休克 (septic shock)的死亡率極高。

之前我們介紹很多次敗血性休克：

2016年版敗血症、敗血性休克診斷標準

報告用大圖敗血症治療指引更新

一張圖告訴你敗血症最新治療證據上集、下集

今天讓我們隨著美國心臟醫學會共識文件來看目前對這個高死亡率疾病的治療建議吧～

＂強心藥品也要對症下藥＂

▲不同血管加壓藥品的「個性」都不同。

在共識文件中，專家們建議根據血行動力學 (hemodynamics)參數決定心因性休克的分類，包括：

(1) 體液容積 (volume)

(2) 周邊灌流 (perfusion)

將容積分為「濕 (wet) 體液過多」與「乾 (dry) 體液不足」，周邊灌流分為「溫暖 (warm)」與「冰 (cold)」。

而血管加壓藥品與強心藥品很多，個性也不一樣。甚至不同劑量也有不同作用，最廣為人知的就是Dopamine，在低中高劑量，作用都有差異。

低劑量：多巴胺 (dopamine receptor, D1) 受體為主。
中劑量：乙型受體 (beta-receptor, B1) 受體為主。
高劑量：甲型受體 (adrenergic-receptor, A1) 受體為主。

▲Levosimendan是近來研究大熱門，但大多數研究結果不是正面的。

增加心臟收縮力的強心藥品部分，除了最常用的Dobutamine外，其他還真的很少用，雖然作用差不多，都是增加心射出分率 (cardiac index, CI)、降低全身血管阻力 (systemic vascular resistance, SVR)，但作用機轉不同。

Dobutamine、Isoproterenol作用在乙型受體。

Milrinone是磷酸雙酯酶 (phosphodiesterase, PDE) 抑制劑。

Levosimendan是心肌細胞鈣離子增敏劑 (Ca sensitizer)。

最後一個Levosimendan在今年發表了許多研究結果，但不論是用在心臟外科手術病人，或是原本左心室功能就不好的病人，都沒有辦法顯著改善臨床結果。

＂美國心臟醫學會建議針對不同心因性休克選擇強心藥品＂

▲不同類型的心因性休克，強心藥品的優先選擇也不同喔。

根據體液容積與周邊循環指標，可以將心因性休克類型粗略分為四種，其中，周邊循環好、體液容積低，屬於純血管擴張型 (vasodilatory)，不屬於心因性休克範疇。

其他在美國心臟醫學會的共識文件中，都有建議的強心 (或血管加壓) 藥品選擇建議。

例如體液容積高、周邊循環差，強心 (或血管加壓) 藥品的優先選擇是Norepinephrine或Dopamine，並可同時考慮強心藥品。

當然，處理造成心因性休克的問題，例如心肌梗塞，甚至心包膜填塞等等，才是解決之道，強心 (或血管加壓) 藥品，通常是撐場面的喔。

資料來源：Contemporary Management of Cardiogenic Shock: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2017;136(16):e232-e268.

▲根據發表在國際期刊的研究結果，延長或持續抗生素可以降低嚴重敗血症死亡率。

敗血症 (sepsis) 病人即早使用適當的抗生素常常是治療關鍵，敗血症存活陣營治療指引建議：

＂發現敗血症或敗血性休克後，應在一小時內靜脈投予抗生素＂

資料來源：Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2016

一般抗生素的給藥方式會根據抗生素殺菌＂特性＂，概略分為＂時間依賴型 (time-dependent)＂與＂濃度依賴型 (concentration-dependent)＂。

時間依賴型：抗生素血漿濃度維持在最低抑菌濃度 (MIC) 的時間越久，殺菌效果越好。

濃度依賴型：抗生素的血漿濃度高出最低抑菌濃度越多，殺菌效果越好。

其中，時間依賴型的抗生素，最常見的就是＂beta-lactam類抗生素＂，包括青黴素類 (penicillins)、頭孢子菌素 (cephalosporins)。

傳統上這些抗生素大多靜脈滴注30至60分鐘，因此有專家想到，如果延長輸注 (或滴注) 時間，可以讓抗生素血漿濃度高於最低抑菌濃度的時間拉長，因此可能增加殺菌效果。

＂高品質證據顯示，持續輸注抗生素可以降低嚴重敗血症病人死亡率＂

根據2016年刊登在重症領域知名期刊的統合分析顯示，這項分析是採用＂個別病人數據 (individual patient data)＂，有別於傳統統合分析，被認為是證據品質最佳的研究設計。

這項分析結果顯示，持續輸注抗生素可以顯著降低嚴重敗血症病人死亡率，達26%。

這項分析是比較＂持續輸注 (24小時)＂與＂間斷注射 (30分鐘)＂抗生素的效果差異。

資料來源：Continuous versus Intermittent β-Lactam Infusion in Severe Sepsis. A Meta-analysis of Individual Patient Data from Randomized Trials.

我們整理了這些研究中被用於延長或持續輸注的抗生素，包括配置後安定性，因為會在室溫下延長或持續輸注，因此須注意安定性的問題。

間斷靜脈注射 (intermittent IV)：輸注 (或滴注) 時間30至60分鐘
延長靜脈注射 (extended IV)：輸注 (或滴注) 時間3至4個小時
持續靜脈注射 (continuous IV)：持續輸注 (24小時不間斷)

▲延長或持續輸注抗生素劑量與調整建議。

持續輸注抗生素最大的問題在於＂佔線＂，重症病人的管路 (line)很有限，如果遇到需要取捨時，可以尋求藥師的協助喔～

▲根據刊登在英國醫學期刊的研究結果，類固醇可能顯著緩解喉嚨痛。

寒冬中，總是難免傷風感冒，第一個可能出現的症狀就是頭痛、流鼻水與喉嚨痛，痛起來又要講話可真的是＂阿雜＂啊！

如果您的工作是必須要用到喉嚨的，那您有如黃鶯出谷般的嗓音甚至可能因為喉嚨腫脹而變男＂聲＂。

這時候，您一定很想有一個仙丹妙藥，可以馬上消腫、止痛，還妳正常的聲音。

傳統上，會用來緩解喉嚨疼痛的藥品包括：

(1) 普拿疼，就是最常使用的止痛藥品 Acetaminophen。

(2) 非固醇類抗發炎藥品，例如 Ibuprofen或Diclofenac等。

(3) 抗生素 (但僅限於細菌引起的咽喉炎，且主要目的不是止痛)。

雖然這些藥品可以緩解大部分的問題，但仍有比較嚴重的，過去曾有小型研究顯示，這時候來一點類固醇可能對緩解疼痛有神奇的效果。

因此，研究者們試著檢視真的有這樣的證據嗎？

＂單一劑量類固醇可能顯著緩解喉嚨痛＂

▲類固醇劑量轉換，真的忘記時，超級好用的。

根據一項刊登在英國醫學期刊的系統性綜論 (一種收集同一個問題所有醫學文獻的研究類型)，研究者們收集了10篇隨機分派研究，共1426位受試者。

比較使用類固醇，與不使用類固醇對緩解喉嚨疼痛的效果：

(1) 使用類固醇 (研究中使用的是Dexamethasone 10mg)，相較於未使用類固醇，可能顯著兩倍喉嚨痛完全緩解機率2.24倍，每1,000人增加124人於24小時內完全緩解。

(2) 平均疼痛緩解所需時間，縮短4.8小時，從12.3小時縮短到7.4小時。

這兩項結果的證據品質 (quality of evidence) 是中等 (moderate)，因此作者們的結論是：

類固醇可能 (probably) 增加喉嚨痛於24小時內緩解的機率。

類固醇可能 (probably) 縮短疼痛緩解所需時間。

但是使用類固醇，雖然只有一次劑量，但仍然要注意咽喉、或是懸壅垂旁膿瘍 (peritonsillar abscess) 的風險。在臨床研究中，並沒有觀察到較多的副作用病例 (但必須小心，因為這些臨床研究並非設計用來檢視副作用的)。

資料來源：Corticosteroids for treatment of sore throat: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ 2017;358:j3887.

▲瓣膜置換後，如何預防栓塞呢？請看最新指引整理。

瓣膜是心臟維持正常功能的重要推手，瓣膜破損、功能不全，甚至因為感染附著贅生物 (vegetation)，都會顯著影響心臟功能。

一但瓣膜損壞，心臟外科醫師可能會考慮用外科手術修補或置換人工瓣膜，這些置換的人工瓣膜，畢竟是「外來物」，可能增加栓塞的風險。

可以想像一下在原本通行無阻的道路，突然加了一個人工路障，雖然一樣可以通行，但總是卡卡，也可能在人工路障附近就塞車了。

因此，使用抗凝血或是抗血栓藥品預防栓塞，是這些接受瓣膜置換的病人可能會遇到的事情。

“國際指引對栓塞預防的建議略有不同”

根據美國心臟醫學會 (ACC/AHA)、歐洲心臟醫學會 (ESC) 與美國胸腔醫學會 (ACCP) 的建議，瓣膜置換後預防栓塞的建議請參考下表：

▲美國心臟醫學會、歐洲心臟醫學會、美國胸腔醫學會的指引建議。

根據美國心臟醫學會於2017年更新的建議：

對「機械性 (mechanical) 瓣膜」：建議使用「VKA」例如Warfarin，預防栓塞，建議維持INR在2.5，範圍為2～3。

且不建議使用口服新型抗凝血藥品 (NOAC)，如Xa凝血因子抑制劑、直接凝血酶抑制劑 (direct thrombin inhibitors)。

對「生物性 (bioprosthetic) 瓣膜」：原則上以「Aspirin」(75-100 mg/天) 為主，置換後前三個月，可考慮加上VKA。

對「經導管主動脈置換瓣膜 (TAVI)」：原則上以「Aspirin」(75-100 mg/天) 為主，置換後的前六個月，可考慮加上clopidogrel。

資料來源：2017 AHA ACC Focused Update of the 2014 AHA ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2017 Jun 20;135(25):e1159-95.

▲ARTE研究結果顯示，TAVI後加上Clopidogrel沒有比較好。

而歐洲心臟醫學會的建議是：

根據裝置瓣膜後發生栓塞的風險以及病人栓塞風險決定：

機械性瓣膜：所有病人都要終生服用口服抗凝血藥品。

生物性瓣膜：

(1) 有栓塞危險因子 (如二尖、三尖瓣置換、心房顫動、過去曾有靜脈栓塞病史等) 建議使用VKA。

(2) 主動脈瓣置換後的前三個月可以「考慮」口服抗凝血藥品。

至於使用VKA的預防目標，歐洲心臟醫學會建議根據「瓣膜種類」與「栓塞風險」決定：

低致栓塞風險瓣膜：INR 2.5，如果有栓塞風險，則上調至3.0。

中致栓塞風險瓣膜：INR 3，如果有栓塞風險，則上調至3.5。

高致栓塞風險瓣膜：INR 3.5，如果有栓塞風險，則上調至4.0。

編按：看到這樣的INR建議，在本地是不可能達到的，因此這邊的建議提供參考。

資料來源：2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J. 2017;38(36):2739-91.

“接受TAVI後，加上Clopidogrel沒有比較好”

研究顯示，經導管主動脈瓣置換術 (TAVI) 後，合併Clopidogrel與Aspirin，相較於只使用Aspirin，不但沒有降低死亡、中風/TIA風險，還增加重大或危及生命出血風險。

但這項研究有許多缺陷，包括因為資金不足而提早結束研究、沒有達到預期的收納人數與追蹤時間。

簡單說「草草結束了」。

資料來源：Aspirin Versus Aspirin Plus Clopidogrel as Antithrombotic Treatment Following Transcatheter Aortic Valve Replacement With a Balloon-Expandable Valve: The ARTE (Aspirin Versus Aspirin + Clopidogrel Following Transcatheter Aortic Valve Implantation) Randomized Clinical Trial. JACC Cardiovasc Interv. 2017;10(13):1357-65.

編按：研究做很短，名字倒很長。

結語：瓣膜置換後的栓塞預防，需要根據瓣膜類型、病人栓塞風險等決定最適合的藥品與預防時間。

▲COPPS-2研究顯示，秋水仙素可能顯著降低心包膜切開術後症候群風險。

心臟手術後約有三分之一的人會發生這些問題，例如手術後的心律不整 (主要是心房顫動)、心包膜切開術後症候群 (postpericardiotomy syndrome) 或心包膜、肋膜積水。

其中心包膜切開術後症候群的症狀大部分跟發炎反應有關，例如發燒、心包膜炎 (pericarditis)、肋膜炎 (pleuritis)，甚至是很嚴重的心包填塞 (pericardial tamponade)。

秋水仙素 (colchicine) 自古以來被用於治療許多發炎性疾病，包括最廣為人知的痛風關節炎。

也被專家們用於嘗試可不可以預防這些手術後的併發症呢？如果可以，是什麼機轉呢？

＂隨機分派研究顯示，秋水仙素可能減少部分併發症＂

▲要使用Colchicine用於心包膜切開術後症候群的考量。

COPPS-2研究是一項隨機分派、雙盲、多中心研究，找了360位接受心臟手術的受試者，隨機分派成兩組後開始研究。

秋水仙素組 (colchicine 0.5 mg BID) 從開刀前48～72小時開始吃，直到開刀後一個月。

另一組不多說就是安慰劑。

研究結果發現：

(1) Colchicine組的心包膜切開術後症候群發生率顯著較低，NNT 10人，代表每治療10人，減少一人發生心包膜切開術後症候群。

(2) Colchicine組的術後心房顫動、心包膜、肋膜積水風險都與安慰劑組沒有顯著差異。

(3) Colchicine組的副作用風險較高，NNH 12人，代表每治療12人，增加一人發生副作用。

副作用以＂腸胃道不適＂為主，但秋水仙素絕對不是一個很安全的藥品，過量適用或是腎功能不好的狀況，都可能產生毒性喔！

至於＂為什麼秋水仙素可以減少心包膜切開術後症候群的原因＂，作者們的推測是秋水仙素會抑制微管束 (microtubule) 的組合，而微管束又是腎上腺受體的調控所需。

因此秋水仙素可能藉由調控手術後的交感與副交感神經活性，及前面已經提過的影響發炎反應而有效果。

結語：根據單一隨機分派研究，術前開始使用秋水仙素，可能減少心包膜切開術後症候群風險，但對於手術後心律不整、心包膜積水等，並沒有幫助。

資料來源：Colchicine for Prevention of Postpericardiotomy Syndrome and Postoperative Atrial Fibrillation The COPPS-2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2014;312(10):1016-1023.

▲抗凝血藥品轉來轉去，令人頭暈啊！

不知道為什麼，我們跟抗凝血藥品 (anticoagulants) 特別有緣～

任何地方塞住，都看得到他們的身影，自從多了許多選擇，轉來轉去的機會就更多了！

尤其是許多栓塞疾病的急性期，難免都會用到注射劑型的抗凝血藥品。

過了幾天後，打也打夠了，就想換吞的了。

這時候該怎麼轉換呢？

“注射轉口服，要注意要不要重疊”

▲從NOAC或Warfarin轉回注射劑型抗凝血藥品。

新型抗凝血藥品的作用快速，不像以前Warfarin，文獻上記載的要等五到七天。

拜託，現在一分鐘幾十萬上下的，這樣的藥品性質實在是不OK。

為了要調整劑量、頻繁監測、交互作用一大堆，實在看不出繼續使用warfarin的優勢在哪裡？

但實務上，抗凝血藥品之間該如何轉來轉去呢？

從注射劑型抗凝血藥品轉換至口服抗凝血藥品，轉到W (warfarin)最容易漏掉的是要重疊一段時間，直到INR達標。

代表這段時間，頻繁監測跑不掉。

▲再從Warfarin轉到NOAC。

轉到新型口服抗凝血藥品就簡單許多 (見圖)。

倒過來時，一樣是W比較麻煩，要等到INR掉下來才開始下一步驟。

又是一個頻繁監測的開始。

口服藥品之間也會轉來轉去的，就像圖中的例子，在臨床上都可能發生！

▲最後一個場景是NOAC互轉，頭暈了嗎？

例如不得已要鼻胃管灌食，Dabigatran就不適合開膠囊，因為會顯著增加吸收，且難以預測增加多少。

請參考：新型口服抗凝血藥品管灌給藥建議

這時候就是不得已的時刻，要轉換為其他藥品，要根據當時的腎功能決定停藥時間。

轉來轉去轉到頭暈，記得服用我們的表格，讓你不再暈～

資料來源：US DailyMed Production Information (本次資訊多根據美國仿單、藥品資料庫建議)

▲市面上常見的免疫球蛋白劑型。

免疫球蛋白 (immunoglobulin) 被用於治療許多「不常見」的疾病，早期我們都會把這類神秘且神奇的武器簡稱為「IVIG (intravenous immunoglobulin)」但這些免疫球蛋白，不是只有靜脈注射劑型喔。

這些藥品有非常高「出錯」的風險，因為用到的疾病少見且給藥方式複雜：通常不只有給「單一劑量」，比如說要多瓶、還要輸注。

更討厭的，市面上叫做「IVIG」的還不只一種，今天來複習一下，這些都叫做「IVIG」的藥品差異，以及使用上需要注意的大小事。

“不同的「IVIG」使用的適應症略有不同”

IVIG適用的範圍非常廣泛，舉凡與免疫失調有關的疾病，幾乎都看得到這些藥品的蹤影，這些疾病包括：

(1) 原發性免疫缺乏 (primary immunodeficiency, PI)：IVIG扮演的角色是「補充免疫球蛋白」。PI容易有反覆且不尋常的感染，藉由補充免疫球蛋白來提升免疫力。

(2) 免疫相關的血小板缺乏紫斑症 (immune thrombocytopenic purpura, ITP)：這是一種與免疫有關的血小板低下，研究顯示，高劑量IVIG對於提升血小板數量的效果，顯著比使用類固醇優。

編按：也有文獻寫的是「體質特異性相關的 (idiopathic)」。

編再按：其他已被證實使用IVIG有幫助的自體免疫疾病包括：Grave氏症引起的眼睛病變、皮肌炎 (Dermatomyositis)、HSP (Henoch-Schonlein purpura)、抗磷脂抗體症候群、血管炎、輸血後引起的紫斑症、紅斑性狼瘡等。

(3) 感染相關的疾病：川崎氏症 (Kawasaki disease, KD)、器官移植後的巨細胞病毒肺炎、新生兒敗血症、腸病毒引起的腦脊髓膜炎、細菌毒素休克症候群 (toxic shock syndrome) 等。

其中川崎氏症是一種影響「中等尺寸血管」的血管炎 (vasculitis)。IVIG加上Aspirin，是目前KD的標準治療，在症狀開始的頭十天使用，避免之後因為血管發炎發生冠狀動脈血管瘤。

用於KD的劑量為「2 gm/kg」單一劑量，通常在一天內開始退燒、發炎相關指數改善。

“免疫球蛋白雖來自人類，但仍有副作用”

▲免疫球蛋白也有副作用，輸注相關、栓塞副作用都值得注意。

雖然現在的免疫球蛋白都是「人類的」，但不代表就沒有副作用喔！

輸注反應、栓塞 (各式血管栓塞，例如腦血管、冠狀動脈、深部靜脈等)、甚至因為輸注引起的急性肺損傷 (transfusion related acute lung injury, TRALI)。

免疫球蛋白的劑量計算，多以「g/kg」計算，以「Privigen」來說，用於ITP的建議總劑量為「1 g/kg」分成連續兩天給藥。

以60-kg體重來算，就是60 g (50-mL一瓶，共要12瓶)，分成兩天給與，不可以生理食鹽水稀釋，只能以「5%葡萄糖液 (D5W)」稀釋，滴注超過30分鐘。

免疫球蛋白好多種，請一定要看當地使用的是哪一種，決定使用劑量、如何使用，及最佳的使用方式！！

▲美國心臟醫學會對使用血栓溶解藥品 Alteplase 時，藥品的考量建議。

急性缺血性中風 (acute ischemic stroke, AIS) 標準的沒死也半條命的疾病，因為腦血管阻塞，造成腦部缺血、神經功能受損。

血栓溶解藥品，尤其是 Alteplase (rt-PA)是標準治療，現在還有血管內介入法，但血栓溶解藥品還是最廣泛用於治療AIS的藥品。

長久以來，使用 Alteplase 有許多「排除條件」，大多是根據最早 NINDS 研究的排除條件而來。

因為血栓溶解劑最大的問題就是「出血」，在ECASS III研究中，於中風症狀發生後3～4.5小時，使用血栓溶解劑發生顱內出血的機率為2.8%，比起沒使用的0.2%，增加了2.6%。

使用血栓溶解劑前，為了降低出血風險，請確認您的病人是否正在使用這些藥品？

“須根據抗凝血藥品種類與檢驗結果決定”

第一個場景是，正在使用抗凝血藥品的病人，例如心房顫動，可能使用的藥品是 VKA (如warfarin)、NOAC (如 dabigatran、rivaroxaban等)。

(1) 使用VKA：需確認 INR 低於1.7，才能考慮使用 Alteplase，如果 INR 高於 1.7，是不建議的。

(2) 使用NOAC：根據美國心臟醫學會的建議，因為目前並沒有安全性資料，除非凝血功能完全正常 (包括凝血功能時間、血小板數目等)、或距離最後一次服藥已經超過48小時，不然不建議使用 Alteplase。

(3) 使用LMWH：雖然這種狀況比較少見，但只要24小時內使用一劑LMWH (如 enoxaparin)，就不建議使用 Alteplase。

“抗血小板藥品雖然增加出血風險，但利大於弊”

▲美國心臟醫學會對正在使用抗血小板藥品，接受Alteplase治療的建議。

另一個場景是使用抗血小板藥品，這類藥品可能單獨使用，例如 Aspirin，也可能合併兩種，例如 Aspirin + Clopidogrel。

根據大型研究的「事後分析 (post-hoc analysis)」，接受 Alteplase 治療前，正在使用抗血小板藥品，並不會顯著影響 Alteplase 的效果。

但出血風險會比較高，以SITS-ISTR研究結果為例，接受 Alteplase 前，正使用 Aspirin，有症狀顱內出血風險增加1.8倍，而正使用 Aspirin + Clopidogrel 則是增加3.2倍。

但美國心臟醫學會認為，使用 Alteplase 帶來的好處還是大於風險，因此建議當評估後，仍然可以使用血栓溶解藥品治療。

強烈建議～這些排除、納入條件都要用最簡單、直覺的文字標準化，緊急的時候才不會手忙腳亂的喔！

絕佳參考資料：2015 American Heart Association American Stroke Association Focused Update of the 2013 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke Regarding Endovascular Treatment: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association American Stroke Association. Stroke. 2015 Oct;46(10):3020-35. doi: 10.1161/STR.0000000000000074.

▲最新研究顯示，重症病人接受腸道營養，比起靜脈營養可能沒有更多好處。

這又是一個爭吵了數十年的大問題，重症病人，在病況最糟糕的時候，到底應該接受腸道營養 (enteral nutrition)？還是靜脈營養 (parenteral nutrition) 呢？

為什麼會吵呢？因為各有優缺點：

腸道營養的優點：避免長時間沒有進食，造成腸道功能不佳，甚至增加腸胃道細菌滋生，轉移到腸道以外的地方，可能增加感染風險。

腸道營養的缺點：可能因為病況，導致無法耐受腸道營養，增加因為腸道營養而造成的併發症。

靜脈營養的優點：可精密的調整熱量需求，也可客製化針對需求供給足夠的營養。

靜脈營養的缺點：需要有靜脈管路，會增加導管感染風險，過多的營養，也可能惡化血糖控制，靜脈營養本身也可能影響電解質、血脂肪等。

那～到底要用哪一種呢？

“NUTRIREA-2研究：腸道營養並沒有提供更多好處”

▲目前兩項已發表最大型研究的比較結果。

2014年時，一項發表在友站NEJM上的CALORIES研究，這項隨機分派研究針對預期需要營養支持的重症病人，其中約80%需要呼吸器輔助呼吸。

這項研究比較腸道營養與靜脈營養對死亡率、感染風險等的影響，營養目標為 25 Kcal/kg/天，研究結果顯示：

30天死亡率沒有顯著差異 (RR 0.97，95% CI 0.86～1.08)。

靜脈營養組低血糖發生率顯著降低2.5% (每40人接受靜脈營養，相較於腸道營養，減少一個人低血糖)。

感染發生率、90天死亡率都沒有顯著差異。

資料來源：Trial of the Route of Early Nutritional Support in Critically Ill Adults. N Engl J Med 2014; 371:1673-84.

時間到了2018年，另一個友站 (哪來那麼多友站) Lancet上刊登了NUTRIREA-2研究，這項研究主要是想比較＂早期＂腸道營養，與＂早期＂靜脈營養，誰比較好？

與CALORIES研究不同的是，這項研究的族群更為聚焦，只針對＂使用呼吸器的重症病人＂，且在插管24小時內就開始腸道或靜脈營養。

熱量目標為20～25 Kcal/kg/天。研究結果與CALORIES研究相仿，死亡率、感染率沒有顯著差別，但腸道營養的併發症，如嘔吐、腹瀉、腸缺血都顯著較多。

資料來源：Enteral versus parenteral early nutrition in ventilated adults with shock: a randomised, controlled, multicentre, open-label, parallel-group study (NUTRIREA-2). The Lancet. 2018;391:133-43.

目前的＂ASPEN＂重症營養照護指引 (2016年版)，是建議＂腸道營養優於靜脈營養＂，當時根據的數據是合併了多項隨機分派研究後，發現感染併發症風險降低，但整體死亡風險並沒有差異。

但因為病人少，估計值也不精確，所以證據品質真的不好，在這幾項大型隨機分派研究發表後，可能會讓擬定指引的專家們重新思考長久以來，腸道營養與靜脈營養的紛爭 (擦眼鏡，交給營養師們了～)

▲NEJM最新研究結果：流感七天內，心肌梗塞風險大增。

流感 (influenza) 季節又到了，早在1930年，就已經觀察到流感發生可能與心血管死亡率有關，但這些研究都受限於幾個問題：

(1) 流感診斷技術的敏感性與專一性很低：不論是用症狀、快篩，都不如實驗室裡面的一些大機司 (例如RT-PCR)。

(2) 過去的研究沒有很好地控制可能的干擾因子，可能影響研究結果。

這一期 (2018年1月) 的NEJM上，刊登了一篇觀察性研究，研究者們想要告訴我們，流感與急性心肌梗塞的關係。

＂用特殊的研究方法回答這個問題＂

研究者們採用的是＂個案自我對照法 (self-controlled case series, SCCS)＂，這種研究方法顧名思義，並沒有一個平行對照組，採用的自我對照。

這種研究方法非常適用於：

(1) 急性事件 (acute event)，且是暫時性暴露 (transient exposure)。

且

(2) 有詳細的暴露時間 (exposure time)。

但這樣的研究方法也不是無敵的，仍有許多假設，例如所發生的事件 (這項研究是心肌梗塞)，不能影響未來的暴露 (這項研究是流感)。

有關於SCCS研究設計的理論基礎與注意事項，請參考這一篇大作。

資料來源：Self controlled case series methods: an alternative to standard epidemiological study designs. BMJ 2016;354:i4515.

＂研究顯示，罹患流感七天內都是心肌梗塞高風險期＂

研究者們收集了364件因為心肌梗塞住院的病例，這些病人在心肌梗塞前後一年，曾有經＂實驗室確診 (laboratory-confirmed)＂的流感。

他們定義＂曝險期 (risk interval)＂為收集呼吸道樣本後七天內，＂對照期 (control interval)＂為曝險期前後一年。

這項研究中，實驗室確診的病例，高達86%是經過RT-PCR診斷確認。

研究結果顯示：

(1) 對照期，相較於曝險期，罹患實驗室確診流感的七天內，心肌梗塞風險高出約六倍 (上圖紅色條狀)。

(2) 超過七天，心肌梗塞風險迅速恢復正常 (上圖水藍色條狀)。

(這次我沒有畫錯重點)。

接下來是事後諸葛時間，解釋這項研究結果的可能原因包括：

(1) 病毒感染可能增加代謝需求、甚至造成血管收縮 (我光找不到藥就血管收縮了)。

(2) 病毒感染也可能造成缺氧 (我找到藥後又缺氧了)、壓力。

這項研究的最大限制當然是假設中的＂確切時間點＂，他們使用的是＂檢體收集時間＂，因為實在很難回推得到流感的那一瞬間。

另外一個大問題是＂心肌梗塞跟流感＂都是一個會隨著時間浮動的疾病，這樣隨著季節變化，可能是個影響因子 (confounding factor)。

但這項研究，與之前數篇研究結果吻合，罹患流感的七天內 (甚至更短)，請注意您的冠狀動脈。

▲這些抗黴菌藥品都會拿來治療念珠菌感染，但就是不一樣。

念珠菌 (Candida) 是最常見的黴菌感染，不但是最常見的，感染的部位也千奇百怪，從皮膚、泌尿道、肺部、中樞神經、血液，幾乎無所不包。

目前北美感染醫學會 (IDSA) 於2016年發佈的指引中，對於＂非中性球低下的念珠菌血症＂治療建議是：

(1) 首選治療：Echinocandin，例如Caspofungin、Micafungin、Anidulafungin等。

(2) 替代選擇：Fluconazole，但IDSA建議用於＂特定族群＂病人，例如對 Fluconazole 可能＂沒有抗藥性＂的病人。

(3) 一旦臨床狀況穩定 (通常是開始用藥後5～7天)、培養出的念珠菌對 Fluconazole 具有敏感性，且在開始使用抗黴菌藥品後血液培養陰性，可以考慮從 Echinocandin 轉為 Fluconazole。

(4) 對高抗藥性念珠菌，如 C. glabrata，仍然是 Echinocandin 為主，穩定後可考慮轉換為高劑量 Fluconazole (800 mg/天)，或 Voriconazole (200 ~ 300 mg BID)。

(5) 微脂粒 Amphotericin B的角色是：無法耐受其它抗黴菌藥品、或具抗藥性的念珠菌感染。對 Echinocandin 及 Fluconazole 具抗藥性的念珠菌感染，可以考慮使用微脂粒 Amphotericin B (3 ~ 5 mg/kg)。

另外一個可能被問到的議題是，在加護病房的重症病人應該使用抗黴菌藥品＂預防＂侵襲性念珠菌感染嗎？

當然，沒有一體適用的作法，但根據 IDSA，建議如下：

(1) 高風險重症病人，且當地侵襲性念珠菌感染率高於5%，可以考慮使用 Fluconazole (12 mg/kg 或 800 mg，之後改為 6 mg/kg 或 400 mg) 預防念珠菌感染。

(2) 用於預防念珠菌感染時，Echinocandin 反而是替代選擇，因為價格高、也擔心抗藥性的問題。

資料來源：Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;62(4):e1-50.

＂抗黴菌藥品差異性大，必注意項目在這裡＂

▲光微脂粒Amphotericin B 就有三種，每一種的藥物動力學特性都不同。

即使是微脂粒 Amphotericin B，也有好幾種，包括：

微脂粒 Liposomal Amphotericin B

脂肪複合物 AmB lipid complex = ABLC

膠體分散體 Amphotericin B colloidal dispersion = ABCD

我承認我的藥劑學很差啊！但 IDSA 的指引表示，這些抗黴菌藥品的藥理特性 (其實應該大部分是藥物動力學特性) 有所差異，彼此之間不能互相轉換。

微脂粒 Amphotericin B，被認為腎毒性低於傳統劑型，根據 IDSA 指引引用的資料，高達 50% 使用傳統劑型的病人會發生腎臟損傷，最常見的急性腎損傷與電解質異常 (腎小管酸中毒)。

但在治療效果上，微脂粒與傳統劑型並無顯著差異。

使用 Echinocandin 類藥品最重要的是＂分佈＂，這類藥品在中樞神經、眼睛、泌尿道的濃度很低，不建議用於念珠菌在這幾各地方的感染。

且很特別的，這些藥品在體內是經過非酵素的分解反應 (聽起來很環保)，因此不經肝腎代謝排除，肝腎功能不好的病人，甚至是透析的病人都可以不需調整劑量 (優等生)。

編按：只有 Caspofungin，在中重度肝功能不全病人需要降低劑量。

▲新的泛基因型口服新藥，治療成功率達95%～99%。

C型肝炎 (Hepatitis C) 的治療在這幾年超級突飛猛進，傳統的干擾素 (interferon) 與抗病毒藥劑 (ribavirin)治療效果部不佳、副作用又多。

現在口服新型抗病毒藥品陸續上市，這些被稱為直接作用抗病毒藥品 (direct-acting antiviral agents)的新藥，與傳統最大的不同就在於＂是衝著C肝病毒來的＂。

這些藥品的作用機轉是針對C型肝炎病毒複製所需蛋白質而來，是許多結構性蛋白的蛋白酶抑制劑 (protease inhibitors)。

應用在C型肝炎治療上，已經擺脫傳統干擾素的限制，干擾素必須皮下注射，副作用也多，包括類流感症狀、疲倦等，新型藥品，僅需要口服，療程也從原本的一年，大幅縮短到12週，甚至更短。

傳統干擾素加上抗病毒藥品 (如ribavirin) 的效果大約七成，但口服新藥的效果都超過九成。

唯一的缺點，就是價格昂貴，還有不同藥品對於不同C型肝炎基因型的效果不一。

＂泛基因型新藥，同時對抗六種基因型病毒＂

目前上市的C型肝炎口服新藥，大多針對最常見的第1型，但遇到其他比較少見的基因型，就有一點麻煩了～

現在有泛基因型 (pangenotypic) 新藥，Glecaprevir–Pibrentasvir (Mavyret) 被核准用於第1到第6型的C型肝炎病毒感染，可以說是滴水不漏。

在最近發表在NEJM的隨機分派研究結果顯示，針對第1、3型基因型的C型肝炎病人，Mavyret的抗病毒效果 (以持續性抑制病毒反應 SVR12) 在口服治療8週、12週後，分別達99.7%與99.1% (上圖左)。

除此之外，使用在第3型基因型的C型肝炎病人，無論治療8週或12週，效果都與另一個C肝治療新藥 Sofosbuvir (Sovaldi) + Daclatasvir (Daklinza) 相仿 (上圖右)。

比較現有的幾種常用的C型肝炎新藥，包括比較新的 Mavyret 跟 Zepatier，還是只有 Mavyret 同時可以對抗6種基因型，抗病毒範圍最廣。

▲節錄目前已上市治療C型肝炎口服新藥，Glecaprevir與Pibrentasvir可以對抗多達六種基因型。

因為這些藥品非常昂貴，所以如果治療期越短，可以達到類似的效果，當然費用會低了很多，以 Mavyret 來說，無肝硬化的C型肝炎病人只需治療8週，價格硬是比治療12週少了三分之一。

治療期短、效果一樣好、對抗基因型多、沒有之前蛋白酶抑制劑一大堆交互作用，只剩下價格！就目前引進的價格來看，是具有市場競爭力的，希望C型肝炎在台灣消失的願望早點達成 (母親也是C型肝炎病人)。

▲Clarithromycin的愛恨情仇時間軸 (timeline)。

巨環類的抗生素是非常常用的抗生素之一，例如根除幽門螺旋桿菌、支氣管炎、肺炎等，都看得到他的蹤影。

其中，又以Clarithromycin最為常用，但美國食品藥物管理局 (FDA) 最新發布一則藥品安全性警訊，長期追蹤分析結果顯示：

＂使用Clarithromycin，可能與較高的死亡風險有關＂

蝦毀，只是吃個幾天治療感染症，也可能增加進棺材的機會？這到底發生什麼事情了？

＂這個故事已經超過十年＂

事實上，這個故事並不是第一天的事情了，早在2005年，FDA就曾經發布一則警訊，當時是因為一項隨機分派研究結果顯示可能有較高死亡風險的＂訊號 (signal)＂。

資料來源：Randomised placebo controlled multicentre trial to assess short term clarithromycin for patients with stable coronary heart disease: CLARICOR trial. BMJ 2006;332:22.

後來許多觀察性研究前仆後繼，大多是資料庫或回溯性病例分析，結果當然是不一致的，有些發現不良事件顯著較多，有些又沒有。

但這些研究結果都沒有讓 FDA 感到意外或有其他動作的想法，直到 2016年時，CLARICOR研究的十年追蹤結果發表，這次 FDA 花了一些時間重新檢視這項後續追蹤數據。

決定在2018年2月再次提醒健康照護人員 (你我他)、病人，有關使用Clarithromycin可能的風險。

FDA決定在警語上將這些分析結果寫上去 (誰看啊)，並且提醒醫療健康照護人員，有心臟疾病的病人，可以考慮使用其他抗生素，而非Clarithromycin。

對病人，FDA建議，如果有心臟疾病，且目前正需要抗生素治療，與醫師討論可能的好處與風險。

最終，仍然是萬年不變老梗，如果出事，請記得通報。

＂不同研究的研究設計差異大、結果也不一＂

▲目前已經發表，針對Clarithromycin與不良事件相關性研究都在這。

除了CLARICOR研究以外，多是觀察性研究，例如保險資料庫分析，針對的病人族群 (P) 也不同，包括COPD急性惡化病人、缺血性心臟疾病病人等等。

但最大型的，目前證據品質較佳的，仍然是CLARICOR研究與他的後續追蹤，這也是為什麼 FDA 決定再發布一次警訊的主要原因。

資料來源：FDA Drug Safety Communication: FDA review finds additional data supports the potential for increased long-term risks with antibiotic clarithromycin (Biaxin) in patients with heart disease.

▲Allopurinol可能造成嚴重皮膚反應，腎功能劑量調整也比較煩。

去年 (2017年) 美國食品藥物管理署曾經發布一則藥品安全警訊，提醒健康照護人員與病人，使用降尿酸藥品febuxostat可能增加心臟相關死亡風險。

資料來源：Uloric (febuxostat): Drug Safety Communication - FDA to Evaluate Increased Risk of Heart-related Death

當時根據的就是最近 (2018年3月12日) 發表於 NEJM 的 CARES 研究初期結果。

當時 FDA 的建議是健康照護人員應該＂考量 (consider)＂這則藥品安全警訊，決定是否處方這個藥品給病人。

＂CARES研究：痛風病人使用Febuxostat，相較於 Allopurinol 可能增加死亡率＂

CARES研究是一項多中心、隨機分派、雙盲的＂非劣性 (non-inferiority)＂研究，這項研究針對符合美國風濕醫學會痛風診斷，且有重大心血管疾病病史的受試者。

主要試驗終點：心血管死亡、非致命心肌梗塞、非致命性中風、及因為心絞痛需緊急進行血管重塑的＂合併終點 (composite endpoint)＂。

次級試驗終點：心血管死亡、非致命心肌梗塞、非致命性中風等。

研究結果顯示：

Febuxostat相較於Allopurinol，雖然達到＂非劣性＂的標準，簡單說我的安全性沒有輸給你，但是，所有原因死亡、心血管死亡的死亡相關終點，都顯著增加。

所有原因死亡：增加22% (HR 1.22，達統計上顯著差異)。

心血管死亡：增加34% (HR 1.34，達統計上顯著差異)。

▲CARES研究結果：雖然心臟血管安全性不劣於Allopurinol，但死亡風險卻比較高。

當然，每次都遇到的問題是，為什麼死亡風險比較高呢？目前的答案是＂不知道 (unknown)＂。

臨床前研究中，Febuxostat本身並不會造成心律不整、也不影響代謝，理論上，應該是不會聯想到增加心血管死亡率。

所以研究者們認為這個意外的發現，雖然是個＂訊號 (signal)＂但仍然應該提高警覺。

截至截稿為止 (少來！) 美國 FDA 並沒有針對這項研究的正式結果發表看法，就看後續是否會再發佈安全性警訊更新囉！(應該會)

資料來源：Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. N Engl J Med. 2018, online published on Mar. 15

▲靜脈注射 Alteplase 是急性缺血性中風的標準治療，但顱內出血是最大隱憂。

血栓溶解藥品 Alteplase 從學生時代 (懷念) 到現在都是急性缺血性中風 (acute ischemic stroke, AIS) 的標準治療，在症狀發生後的黃金時間 (3至3.5小時)，施打 Alteplase 可顯著減少AIS後的神經失能。

但，良藥苦口，血栓溶解藥品最大的副作用就是出血 (bleeding)，且可能發生在顱內，稱為顱內出血 (intracranial hemorrhage)。

血栓溶解劑相關的顱內出血，根據出血位置與類型可以分為六種。

根據最近的一項統合分析結果，AIS病人接受血栓溶解劑相較於未接受，會顯著增加顱內出血的風險 (4.55倍)。

雖然發生率不高，但是一旦發生，可能會造成嚴重的神經併發症，甚至因此死亡。

資料來源：Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012;379:2364–72.

輸注 Alteplase 或輸注完畢後，一旦發生顱內出血，或疑似顱內出血該怎麼辦呢？請看 ASA/AHA 2018年最新版早期治療急性腦中風指引建議：

＂停藥、檢查、止血、支持四要點＂

▲美國腦中風醫學會、心臟醫學會 2018 年指引建議。

根據指引建議，施打 Alteplase ＂前＂就應該做好準備，做好緊急處置的準備，而非直到發生顱內出血時，才手忙腳亂的。

施打 Alteplase 時以及直到24小時內，如果發生顱內出血，目前的指引建議處置就像上圖一樣。

＂停藥、檢查、止血、支持＂

停藥：如果在輸注過程中出血，第一個動作是停藥，Alteplase的半衰期是5分鐘，因此停藥後，排出體外的速度相當快。

檢查：美國心臟醫學會建議監測許多項目，包括血球數、凝血時間、纖維蛋白酶原、血型、緊急做＂非對比＂頭部電腦斷層。

止血：

(1) 冷凍沉澱品 (cryoprecipitate)

(2) 抗血栓溶解藥品 (Tranexamic acid)

支持：包括它科 (照會) 的支持，以及生命徵象、血糖 (避免低血糖)、或是監測顱內壓/灌流壓等等。

緊急時刻記得緊急處置原則，應該把這些緊急處置列入施打 Alteplase 的計畫書 (protocol)，才不會手忙腳亂喔！

資料來源：2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2018; STR.0000000000000158 Originally published January 24, 2018

▲帶狀皰疹 (herpes zoster) 是帶狀皰疹病毒 (Varicella-zoster virus, VZV) 引起的疾病。

帶狀皰疹 (herpes zoster) 是「帶狀」皰疹病毒 (VZV) 引起的皮膚，甚至是神經疾病。

症狀以疼痛 (pain) 與紅疹 (rash)為主，紅疹大概在2到4週內消退，但疼痛可能會持續數個月。

隨著免疫力下降，帶狀皰疹好發於中高年齡層，免疫力是決定帶狀皰疹病毒感染的主要原因。

帶狀皰疹病毒是一種雙股 DNA 皰疹病毒，躲在神經結裡，可以透過空氣 (airborne)或接觸傳染。

雖然紅疹會消退，但10~50%感染對象會有神經併發症，最主要是治療後神經痛 (postherpetic neuralgia)。

因為很痛，加上顯著影響工作能力、生活品質，但好消息是目前已經有兩種疫苗可以預防帶狀皰疹。

“新型帶狀皰疹疫苗更有效、更安全”

▲新型帶狀皰疹疫苗比較表。

第一個預防帶狀皰疹的疫苗是「Zostavax」，屬於活性減毒疫苗，快把你的微免生化記起來，活性減毒疫苗有一些缺點，例如需要維持特定儲存條件 (要冰啦！)、不能使用於免疫功能不全對象，雖然機率不高，但還是有病毒突變，甚至是變得更兇的可能。

新型的帶狀皰疹疫苗「Shingrix」是一種基因重組次單元 (subunit) 疫苗。

編按：因為是帶狀皰疹 (herpses zoster) 次單元 (subunit) 疫苗，所以簡稱為「HZ/su」。
在一項刊登在 NEJM 的隨機分派研究中，針對70歲以上、50歲以上的受試者，接種兩劑的次單元疫苗，與安慰劑相比。

後續追蹤平均達3.7年，疫苗組共發生23件帶狀皰疹事件，相較於安慰劑組的223件。

換算為「每年每千人0.9件與 9.2件」。這樣的發生率差異，不用說也達到統計上顯著差異水準。

再換算為疫苗效果 (vaccine efficacy) 為89.8%，代表接種疫苗，相較於不接種，降低9成的「相對風險」。

資料來源：Efficacy of the Herpes Zoster Subunit Vaccine in Adults 70 Years of Age or Older. N Engl J Med 2016; 375:1019-32.

美國疾病管制管理局的「ACIP」，在 2018 年發布最新的帶狀皰疹疫苗接種建議中：

「50歲以上的免疫功能健全成年人，建議接種基因重組的帶狀皰疹疫苗。」

「the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recommended the recombinant zoster vaccine (RZV) for use in immunocompetent adults aged ≥50 years.」

資料來源：Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices for Use of Herpes Zoster Vaccines.

有關接種疫苗的常見問題，ACIP 提出以下建議：

Q1 已經得過帶狀皰疹，還適合接種疫苗嗎？

A1 ACIP 的建議是，「帶狀皰疹可能再發」因此仍建議已經得過帶狀皰疹的病人，可以「在急性期後」再考慮接種。目前已經有針對有帶狀皰疹病史病人的研究進行中。

Q2 免疫功能不全的病人，可以接種疫苗嗎？

A2 ACIP 建議，使用低劑量類固醇 (例如 prednisone 20 mg/天以下)，仍可以使用次單元疫苗。但使用高劑量類固醇，或是更嚴重的免疫功能低下，因為這些病人被排除在臨床試驗外，因此 ACIP 並不建議使用。

▲隨著境外移入的麻疹病例，麻疹疫苗 (MMR II) 的詢問度大增。

麻疹 (measles) 是麻疹病毒 (measles virus) 引起的急性呼吸道傳染病，初期症狀很像感冒，因為有「疹」字，顧名思義，皮疹是主要的病徵。

症狀可以分為 (1) 前驅症狀：發燒、鼻炎、結膜炎、咳嗽，持續三到四天及 (2) 紅疹。

麻煩的是，麻疹屬於「空氣、飛沫」傳染，且傳染力很強，每次一有個案，就要追蹤很多很多人。

受感染後，出疹的前後四天是感染力最強的時候。

目前有預防麻疹的疫苗，為麻疹 (measles)、腮腺炎 (mumps) 、德國麻疹 (rubella) 三合一疫苗，簡稱 MMR II。

“接觸風險與年齡是決定是否接種麻疹疫苗的關鍵”

▲根據疾病管制署對接種麻疹疫苗的建議。

根據疾病管制署 (CDC)於 2018 年更新的接種麻疹疫苗建議，針對前往疫區旅遊的遊客：

(1) 滿六個月至週歲的幼兒：出國前經由醫師評估是否自費先打一劑，等到滿週歲後，仍然要按照原訂時程接種。

(2) 滿週歲以上：通常以接種公費第一劑，如果需要前往疫區 (當然最好是不要)，可經由醫師評估是否題前接種公費第二劑。

(3) 成人 (1981年以後出生)：經由醫師評估可自費接種一劑。

當然，如果未曾接種，或接種史已不可考或檢驗不具抗體者，前往疫區，應接受兩劑 MMR II 疫苗，且需間隔四週。

資料來源：國內現行麻疹腮腺炎德國麻疹混合疫苗(MMR)預防接種建議

“接種MMR II疫苗要注意這些事情”

▲接種 MMR II 疫苗前，這些事情一定要知道。

麻疹疫苗 (MMR II) 屬於活性減毒疫苗，接種 MMR II 疫苗之前這些事情一定要知道：

(1) 孕婦不得接種：且應該告知孕齡女性，接種此疫苗後，三個月內避免懷孕，以免影響胎兒，但哺乳中婦女是可以接種的。

(2) 對雞蛋過敏不得接種：因為此疫苗是經由雞胚胎細胞培育而來，因此，對雞蛋過敏不得接種此疫苗。

(3) 對 Neomycin 抗生素過敏避免接種：Neomycin 是一種不常用的抗生素 (殺菌用的)，因為每劑的 MMR II 約含有 25 mcg 的 Neomycin，雖然含量非常低，但根據原廠建議，對此抗生素過敏的病人，應避免接種。

(4) 免疫功能低下、血液腫瘤病人應避免接種：根據原廠建議，先天性免疫功能低下，或是後天 (也就是 AIDS)、血液腫瘤 (白血病、淋巴癌) 病人應避免接種此活菌疫苗。

MMR II 疫苗也可用於「暴露後預防 (post-exposure prophylaxis, PEP)」指得是可能密切接觸罹患麻疹的病人，暴露後預防麻疹發生，黃金時機是在暴露後 72小時內接種。

今年 (2018年) 再度有境外移入病例，且造成小規模的群聚感染，同時間，經由國際旅遊的緣故，鄰近國家也陸續有病例傳出，除了代表麻疹的傳染力強，適時地接種疫苗、減少前往疫區，才是保身之道。

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