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▲癌症免疫療法是近幾年癌症治療的重大突破。

癌症免疫療法 (immune therapy)是目前癌症治療的重點發展項目，如果您想知道什麼是癌症免疫療法，請看：

＂[臨床藥學] 癌症免疫療法副作用處理建議及作用機轉＂

＂[臨床藥學] 報告用大圖：肺癌化學治療發展＂

2016年的歐洲腫瘤醫學會，一口氣發表了數篇癌症免疫療法用於治療不同癌症的研究結果。其中受到矚目的是＂KEYNOTE-024＂研究。

＂免疫療法優於目前標準化學治療＂

KEYNOTE-024研究中，針對後期非小細胞肺癌 (advanced NSCLC) 病人，比較Pembolizumab與標準鉑金類藥品為主的化學治療，對整體存活 (overall survival, OS)及未惡化存活 (progression-free survival, PFS)的效果與不良反應。

▲KEYNOTE-024研究的＂PICO-S＂。

這項研究總共隨機分派了305位後期非小細胞肺癌病人，主要試驗終點是PFS，次要終點是OS。

研究結果顯示，相較於標準柏金類為主化學治療，Pembrolizumab可以顯著增加OS (HR, 0.60, 95% CI, 0.41-0.89) 及PFS (HR, 0.50, 95% CI, 0.37-0.68)。

未惡化存活時間中位數分別為10.3個月與6.0個月。使用免疫療法病人的反應率也顯著較高 (44.8% 與 27.8%)。

除了效果，嚴重不良反應 (第3級以上) 也比較少 (26.6% 與 53.3%)。

這項研究毫無懸念的刊登在NEJM上，主編也寫了一篇評論認為這項研究將改寫目前做法，對於表現PD-L1、未接受治療的後期非小細胞肺癌，以PD-L1抑制劑的癌症免疫療法，顯然是未來的主流。

資料來源：

Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer.

Divide and Conquer to Treat Lung Cancer.

▲流感季節到了，快來複習克流感該怎麼用吧！有效嗎？

季節性流感 (seasonal flu) 好發於秋冬季季節，與常見的病毒性感冒 (common cold) 不同，季節性流感是「流感病毒 (influenza)」引起的。

過去的觀念是流感並不是大病，但過去十年，重症流感病例越來越多，已經顛覆「流感不會死人」的觀念。

治療流感的藥品目前只有「抗病毒藥品」，包括「oseltamivir (Tamiflu 克流感)」「zanamivir (Relenza 瑞樂沙)」等，仍有特殊狀況下使用的靜脈注射劑型。

有關靜脈注射劑型請參考：

“[臨床藥學] 靜脈注射的克流感 PERAMIVIR (RAPICATA) 2016年更新版“

克流感有效嗎？特殊狀況下的劑量該如何調整？趕快來看！

▲克流感各種狀況下的給藥劑量建議 (用於治療)。

因為台灣沒有引進克流感糖漿，只有一個標準規格，就是「75 mg的硬膠囊」，這對兒科醫師來說最討厭了！

處理方法有兩種，一是「直接打開膠囊，把他泡成水溶液或糖漿」或「打開膠囊，將藥粉分包」，因此我們的劑量建議有兩種。

安定性測試結果顯示，泡成水溶液後，室溫下至多可儲存5天、冷藏 (攝氏2到8度C) 可儲存達35天，一般治療療程為5天，所以是綽綽有餘。

”研究顯示，克流感可以縮短症狀16.8小時“

之前吵得沸沸傷傷的「克流感事件」，羅氏藥廠不願意將原始資料放出，讓研究者分析，之後算是解決了，陸續在高影響力期刊上發表的分析結果：

”治療成人流感，克流感可以縮短症狀16.8小時，且達統計上顯著水準“

資料來源：Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments.

”使用克流感治療，可以減少需要使用抗生素的呼吸道併發症“

資料來源：Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials.

”重症流感病人，加倍克流感劑量並不會改善預後“

曾經有一作法，在H1N1大流行時，重症流感病人大增，成人「75 mg BID」的標準劑量似乎不夠，因此有專家建議加倍潔，不是，是加倍劑量到「150 mg BID」。

但三項研究顯示：

”重症病人，加倍克流感劑量無法降低死亡率、病毒清除率“

資料來源：A prospective intervention study on higher-dose oseltamivir treatment in adults hospitalized with influenza a and B infections.

受限於研究多為回溯性觀察性、小型隨機分派研究，請解釋為「目前證據並不支持高劑量克流感可以改善重症流感病人預後」。

”接受葉克膜治療並不會降低克流感血中濃度“

隨著重症流感病例增加，會遇到許多需要使用「葉克膜 (ECMO)」的病例，ECMO會影響許多藥品的藥物動力學，那克流感會收到影響嗎？

相信這方面的資料並不多，根據一項針對7位重症流感病人進行的動力學研究分析，ECMO本身並不會顯著影響克流感或其主要代謝物的血漿濃度。

資料來源：Impact of extracorporeal membrane oxygenation and continuous venovenous hemodiafiltration on the pharmacokinetics of oseltamivir carboxylate in critically ill patients with pandemic (H1N1) influenza.

只是給藥劑量須根據病人當時的「腎功能」及接受的透析或過濾類型，例如「CVVH」調整。

國外有「30 mg」的劑量規格，因此劑量建議多為30 mg，但國內沒有，建議可考慮將75 mg膠囊打開，以半量 (37.5 mg) 給藥。

流感季節到了，最後再提醒，克流感不能大規模預防流感，接種「流感疫苗」才是上策喔！

▲硝酸鹽類藥品作用機轉，降低前負荷、後負荷，減少心肌耗氧量。

幾個觀念先溝通：

第一、硝酸鹽類藥品不能治療心肌梗塞

第二、硝酸鹽類藥品對心律不整無效

第三、心跳停止的急救流程並不包括硝酸鹽類藥品

所以硝酸鹽類藥品並沒有起死回生的功效，只有呼救、心肺復甦術 (CPR)、自動體外去顫器 (AED) 才有幫助。

硝酸鹽類藥品 (nitrates)經常被用於緩解心絞痛 (angina)症狀，其中，＂硝酸甘油 (nitroglycerin)＂因為作用快速，常被心臟科、急診醫師處方給心絞痛病人處理急性胸痛。

這些藥品作用在哪裡呢？有什麼好處與風險？

＂硝酸鹽類藥品擴張冠狀動脈、靜脈與小動脈＂

▲硝酸鹽類藥品透過一氧化氮 (NO)，具有擴張血管的作用。

硝酸鹽類藥品 (詳見上表)，作用於冠狀動脈、小動脈與靜脈，主要作用是＂降低前負荷、後負荷及心肌耗氧量＂。

硝酸鹽類擴張較大的冠狀動脈與小動脈，擴張冠狀動脈可以讓冠狀動脈血流重新分佈 (re-distribution)，讓血液分配到缺血的地方。

擴張小動脈可以降低後負荷，減少心臟將血液打出時所需做的功 (讓他休息)。

擴張靜脈則可以讓血液流在靜脈，減少靜脈回流 (venous return)，降低前負荷 (還是讓他休息)。

因此，許多情況下使用硝酸鹽類藥品是有風險的，例如：

低血壓，原本血壓就偏低，再使用這類藥品可能造成更嚴重的低血壓。

需要靜脈回流時，例如右心室梗塞、體容積不足時，這時候使用硝酸鹽類藥品，同樣可能造成嚴重低血壓。

短時間內曾使用治療勃起功能障礙藥品，例如Viagra、Cilias等，同樣容易造成低血壓甚至昏厥。

而這些緊急狀況並不罕見，如果抱持著＂有病治病、沒病強身＂的策略，不但沒有效果，更可能造成嚴重的副作用，能夠不注意嗎？

資料來源：Drugs for Heart, 8e

▲治療乳癌新藥Palbociclib可用於後期、轉移乳癌病人。

癌症 (cancer)真的是人類的宿敵，為了對抗癌症，人類付出無數的努力，研究各種可能的機轉，因此，因應而生的藥品越來越多。

Palbociclib (Ibrance) 是一種＂週期素依賴型磷酸酶 (cyclin-dependent kinase, CDK) 抑制劑＂。

細胞生長有＂週期＂，這個周期稱為＂細胞週期 (cell cycle)＂，週期素 (cycline)是讓細胞週期生生不息的關鍵。

乳癌細胞特別仰賴CDK4、CDK6，藉由阻斷這兩個酵素，可以讓細胞週期停止，過去研究顯示，對乳癌細胞株有很好的活性，尤其當與內分泌治療 (endocrine therapy)藥品併用時。

▲治療乳癌新藥Palbociclib的作用機轉主要是抑制週期素依賴型磷酸酶。

＂PALOMA3研究顯示，對荷爾蒙受體陽性、HER2受體陰性的後期或轉移乳癌有效＂

在這項第三期隨機分派對照研究中，後期或已轉移乳癌女性，比較Palbociclib加上內分泌治療 (fulvestrant)，與只接受內分泌治療，對未惡化存活 (progression free survival, PFS) 的影響。

編按：PFS是癌症臨床研究中常用的研究終點 (endpoint)之一，研究中通常是根據RECIST 1.1指引定義。

資料來源：New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1)

這項研究隨機分派521位乳癌女性，以2:1比例分派，研究結果發現：

＜未惡化存活時間＞Palbociclib + fulvestrant組9.2個月、fulvestrant組3.8個月，HR為0.42。

＜不良反應＞最常見的是骨髓抑制，包括中性球低下 (62%與0.6%)、血小板低下 (2.3%與0%)、疲倦 (2.0%與1.2%)等。因為副作用而必須停藥比例分別為2.6%與1.7%。

資料來源：Palbociclib in Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer.

美國FDA已經核准Palbociclib：

＂荷爾蒙受體陽性、HER-2受體陰性的後期或已轉移乳癌，用於以letrozole為起始內分泌治療的停經後女性、或使用fulvestrant後疾病惡化的女性＂

編再按：適應症很長請見諒，因多根據臨床試驗收納標準。

▲當研究結果未達統計上顯著水準時，該怎麼辦？

＂有問題才有研究，有研究才有結果，有結果就會有p值＂

這好像已經變成一種＂定律＂，但如果p值小於0.05，也就是達統計上顯著差異，那還好辦。那如果沒有呢？

＂以GRADE解決這個問題輕鬆許多＂

GRADE = the Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations

是一群致力於讓證據評比透明化、標準化的專家學者所創立的證據品質評比系統。與其說是＂系統＂，不如說是＂邏輯＂，也就是說，他是一個從臨床問題到證據品質、建議強度評比的邏輯思考。

▲自然產與剖腹產，新生兒死亡風險無顯著差異，該如何決策？

筆者 (無支薪的窮苦編輯外號) 很常被問到：

＂統計上沒有顯著差異的研究，該怎麼用？＂

確實是，還真的不好用，因為眼睛業障重，會一直看到＂沒有顯著差異＂、＂沒有顯著差異＂，這就叫做：

＂p值的迷思 (又稱p值的業障)＂

讓我們看一項研究，這項研究比較自然產與剖腹產對新生兒死亡風險的影響，結果顯示，兩者差異未達統計上顯著水準。

OR為1.82，95%信賴區間為0.73-4.57，p值當然是大於0.05囉。

以GRADE建議處理無顯著差異的研究結果，第一步請把＂相對結果＂轉換為＂絕對結果＂。可用＂風險差異 (risk difference)＂或將OR轉換為絕對結果。

轉換後，自然產與剖腹產，對新生兒死亡率的差異為，從每10,000次生產減少2位新生兒死亡，到增加20位新生兒死亡。

這樣的誤差範圍，是否會改變臨床決策，例如，問問自己，大約等於每1,000次生產，沒有新生兒死亡 (0.2近似於0)，到增加20位新生兒死亡，是否會改變我決定選擇自然產或剖腹產的心意？

接下來，請拋開p值的業障，想想這樣的範圍，是否影響證據品質 (quality of evidence) 或不確定性 (uncertainty)？

在GRADE中，不精確 (imprecision) 可能影響證據品質，而證據品質可能影響我們決策的不確地性。

其次，如果新生兒死亡風險沒有顯著差異，那有其他差異嗎？例如，這兩種生產方法對＂栓塞風險 (thrombosis risk)＂的影響？

最後，當證據品質不確定性高，應該考慮＂共享決策 (shared-decision making, SDM)＂透過醫病雙方的互動，討論可行的做法與病人的想法，例如，媽媽本身對於這樣數字的看法？

以及醫師過去的經驗等等，共同做出決策。

結語：統計上無顯著差異，並不等於拋棄現實或一切歸零，回到沒有證據的窘況，無顯著差異不代表臨床上無法決策。

資料來源：Do not throw the baby out with the bath water: a guide for using non-significant results in practice.

▲臨床上常用的神經肌肉阻斷劑 (NMBA)，每一個都是狠腳色喔。

神經肌肉阻斷劑 (neuromuscular blocking agent, NMBA)，這邊指的不是一般肌肉痠痛用的＂肌肉鬆弛劑＂喔。這邊指得都是狠腳色，可以快速癱瘓肌肉，包括隨意與不隨意肌肉，例如維持生命最重要的呼吸肌，也會因為用了神經肌肉阻斷劑而癱瘓喔。

所以，這些藥品重不重要，當然，超級、非常重要。

臨床上常用的神經肌肉阻斷劑最簡單的可以分為＂去極化 (depolarizing)＂與＂非去極化 (non-depolarizing)＂。

＂去極化神經肌肉阻斷劑使用限制多＂

去極化神經肌肉阻斷劑，目前臨床上在使用的只有succinylcholine (Relaxin)，別無分號，他本身就是模擬乙醯膽鹼的作用，讓肌肉纖維去極化。

臨床上會觀察到一段肌肉興奮期，接著是完全的肌肉癱瘓。

Suiccnylcholine因為會增加顱內壓，所以不建議使用於頭部外傷或顱內壓過高病人，會增加血鉀，所以也不建議用於高血鉀或腎衰竭病人，限制非常多，使用前請一定要小心。

＂非去極化神經肌肉阻斷劑各有優缺點＂

Cisatracurium (Nimbex) 應該算是神經肌肉阻斷劑的模範生，因為肝腎功能不好的重症病人都不用怕，他在血漿中經過Hofmann排除光光，感到欣慰～

且不會有像Atracurium的組織胺釋放作用，這可能造成低血壓。也不會有因為阻斷迷走神經而造成心跳加速，這在心跳本來就很快的病人來說，是很不受歡迎的副作用。

但Cisatracurium (Nimbex)的作用起始時間不夠快，不像Rocuronium (Zemuron)的1~2分鐘，或Succinylcholine那樣，別小看這1分鐘的差異，在緊急快速插管時，可是有很大的差別。

結語：神經肌肉阻斷劑鬆弛了病人的肌肉，醫療人員的肌肉沒有跟著鬆弛 (緊張得要死)。

資料來源：Irwin and Rippe's Intensive Care Medicine, 7e

▲內在、外在途徑，曾經是多少人的夢饜 (含小編無誤)。

凝血 (coagulation)的功能在於避免血液流失並且維持血管的完整性。凝血功能的活化依靠＂內在＂與＂外在＂路徑，一旦活化，這些酵素將引發一連串反應，最後形成栓子 (fibrin clot)將漏的地方塞起來。

編按：基本上就是一個＂抓漏＂的概念。

＂內在凝血路徑＂

內在凝血路徑源自於第12凝血因子 (又稱Hageman因子)，與高分子量動素原 (HNWK)、前動素原 (prekallikrein)等複雜的效應。接著活化第12、11、9、2凝血因子。

另一方面，凝血酶原 (prothrombin)也會在第5凝血因子、鈣與磷脂質存在下，轉化為凝血酶 (thrombin)。

接著就是一樣的纖維酶原 (fibrinogen)、纖維蛋白 (fibrin)，接著形成栓子。

＂外在凝血路徑＂

外在凝血路徑或稱組織因子 (tissue factor)依賴型路徑，在血管損傷後，形成第7凝血因子、鈣與組織因子的複合物，接著在第7與10凝血因子之間，形成鈣與脂質複合物，這一坨複合物再把凝血酶原轉化為凝血酶。

接著就是一樣的形成栓子的路徑。

＂凝血與反凝血物質＂

人類的身體超級奧秘，有凝血就會有反凝血的物質，抗凝血酶III (antithrombin III)、蛋白C、蛋白S及蛋白Z，是反凝血物質。

蛋白C與S合作去活化第5、8凝血因子。而蛋白Z則與蛋白Z依賴型蛋白酶抑制劑 (ZPI)形成複合物，抑制第10凝血因子活化。

有血栓，也有血栓分解的機轉，

血栓溶解藥品，例如用於治療缺血性中風的alteplase (rt-PA)就是作用在纖維蛋白溶解酶原 (plasminogen) 活化為纖維蛋白溶解酶 (plasmin) 的過程。

大圖中淺灰色區塊是肝素 (heparin) 作用的凝血因子，而橘色區塊是warfarin的作用目標喔～

結語：凝血路徑真的是全世界最複雜的路徑阿 (遠目)。

大圖來源：Goldfrank's Toxicologic Emergencies, 10e

▲2016年的考科藍會議 (Cochrane Colloquium) 發表最近才刊登在BMJ上的「ROBINS-I」

請注意！這個事件 (考科藍會議) 進行中，隨時會有更新喔～有錯誤也會隨時修改～

小編在首爾報導 (不務正業)，上週才刊登在BMJ的「ROBINS-I」評讀工具，是今年大會第一天工作坊的主題之一。

考科藍 (Cochrane) 偏誤風險評估工具 (Risk of Bias tool) 是用來評讀隨機分派研究的評讀工具，但考科藍致力於各式各樣高品質證據的形成，非隨機分派研究 (non-randomized study, NRS) 也是重要的證據來源。

等不及的請直接跳轉：ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions.

ROBINS-I評讀工具分成七大「區塊 (domain)」，用過考科藍RoB工具的就知道，考科藍以「區塊」取代傳統的「項目 (item)」。

▲評讀區塊分為「介入前、時、後」。

研發這項工具的考科藍專家們建議，評讀NRS (如加上介入，則稱為NRSI) 時最好納入熟悉流行病學研究的夥伴 (快來！)

這些夥伴可以幫助判斷兩個重要事項，分別是相關的「共同影響因子 (confounding)」及「共同介入因子 (co-intervention)」。

在工具中提到的 (但不侷限與此) 的共同影響因子＝預測某位受試者接受何種介入的預後因子。

共同介入因子＝受試者可能在開始接受介入或之後，與所接受的介入及結果有關的預後因子。

很複雜喔！所以有熟門熟路的夥伴會是更好的選擇。

ROBINS-I中，評讀步驟為：

步驟一、確認研究問題。

步驟二、確認研究的預後 (outcome)與結果 (results)。

步驟三、針對特定預後，確認共同影響因子與共同介入因子。

步驟四、回答七個區塊的「訊號問題 (signalling question)」。

步驟五、藉由回答訊號問題完成七個區塊的偏誤風險評估。

最後，做出這項結果的整體偏誤風險評估。

▲評讀區塊分為「介入前、時、後」。

考科藍的專家們很貼心的也提供了各位評讀時會用到的評讀表格，除了七大區塊外，需要評比的細項內容都在裡面喔。

請下載：The Risk Of Bias In Non-randomized Studies – of Interventions (ROBINS-I) assessment tool.

編按：請各位吸口氣後再服用，因為相當複雜啊！

另外還有七大區塊的詳細定義，請下載：The seven domains of bias addressed in the ROBINS-I assessment tool.

評比的結果則是分為「低 (low)、中 (moderate)、嚴重 (serious)、重大 (critical) 偏誤風險」與「資料不足 (no information)」，請注意這與傳統的RoB評讀工具不同。

七大區塊評比完後，最後要做出這項預後的「整體評估 (overall assessment)」，其實走到這裡已經有GRADE的影子了。

考科藍的專家們一樣有提出整體評估的標準，一樣是將這項研究的這個預後評比為「低、中、嚴重、重大偏誤風險」與「資料不足」。

結語：系統性綜論的方法學已經非常複雜，對研究品質的評估，從傳統不累人的「Jadad scale」到有一點累人的「RoB」到現在超級累人的「RoB 2.0」，雖然越來越完整，但人力與專業的需求越來越高，希望系統性綜論這個方法可以逐漸受到重視 (淚＋累)。

▲慢性偏頭痛必須經由神經科醫師診斷，發作天數一個月需超過15天以上。

慢性偏頭痛 (chronic migraine)是顯著影響生活品質的神經疾病，長期的頭痛、發作時間也長，預兆 (aura) 帶來的不適與痛苦，真的是讓人疼痛難耐。

要治療急性發作，目前被認為最有效的藥品是＂Triptan類藥品＂，他是一種5-HT受體作用劑，作用在5-HT1B、1D受體。

作用在1B受體，可以收縮血管 (vasoconstriction)，降低血灌流量。

作用在1D受體，可以減少許多與疼痛相關的媒介物釋放，例如血管活性胜肽 (vasoactive peptide)。

＂考科藍系統性綜論：Triptans類藥品療效僅有些微差異＂

根據一項考科藍系統性綜論，比較不同Triptans類藥品終止急性偏頭痛的效果，以服藥後2小時疼痛緩解的需治人數 (number needed to treat, NNT) 表現。

▲Triptan類藥品的間接比較效果差異並不大。

我們這裡整理常用的三種速效型Triptan類藥品，口服起始作用時間約半小時，但如果是特殊劑型，例如鼻腔吸入、口溶崩散錠，效果會更快，以Sumatriptan鼻腔吸入來說，只要15分鐘。

Triptan藥品的罩門在於＂血管收縮＂，因此，一般不建議使用於＂血管不好的病人＂，包括冠狀動脈血管疾病、腦血管疾病與週邊血管疾病。

需特別注意的藥品交互作用是＂麥角鹼類藥品＂例如ergotamine，使用Triptan類藥品24小時內，不可以使用麥角鹼類藥品。

資料來源：

大圖來源：Chronic migraine. BMJ 2014;348:g1416.

表格資料來源：Triptans for symptomatic treatment of migraine headache. BMJ 2014;348:g2285.

▲美國食品藥物管理局新核准的三種助眠藥品 (sleep aid)。

沒有人沒失眠過的吧，不論是生活中的喜怒哀樂等情緒波動，或是婚喪喜慶所帶來的感同身受，都可能影響到我們的睡眠。

睡眠是人類最重要的休息活動，無法入睡是影響現代人生活品質的重要原因。

如果經醫師診斷為慢性失眠 (chronic insomnia)，除了找出生活作息中，影響睡眠的因素外，可能需要借助行為治療甚至是藥品治療。

傳統的助眠藥品 (sleep aid) 清一色都是抗組織胺 (antihsitamine) 與BZD類藥品，這些藥品有著抗膽鹼激性 (引起口乾舌燥、尿液滯留等副作用)，或是肌肉放鬆的問題。

如果用藥之後未改善，甚至併用不同作用的助眠藥品，因此，新機轉藥品當然有存在必要。

＂作用在食慾素受體的新型助眠藥品＂

食慾素 (orexin) 又稱腦下泌素 (hypocretin)，是一種從下視丘 (hypothalamus)分泌的神經胜肽 (neuropeptide)。

食慾素有關的神經元負責的是大腦的＂覺醒 (arousal)＂，典型的病態例子是＂猝睡症 (nacrolepsy)＂這些病人大多缺乏食慾素。

Suvorexant (Belsomra) 是一種作用在食慾素受體A與B的雙重食慾素阻斷劑，因此影響大腦的覺醒神經路徑。

＂Suvorexant可顯著縮短入睡及延長睡眠時間＂

根據一項收納四項隨機分派研究的統合分析 (meta-analysis)分析結果，Suvorexant (Belsomra) 可以顯著延長TST (整體睡眠時間 total sleep time)及縮短TSO (入睡所需時間 time to sleep onset)。

在一項較大型、長期的隨機分派研究顯示，相較於安慰劑，可以縮短約10分鐘的入睡所需時間，平均可以在服藥10分鐘內入睡。

但，有一好就沒兩好，如同其他助眠藥品一樣，最常見的副作用是＂日間嗜睡 (daytime sleepiness＂，且可能影響運動或駕駛能力，這對醒來後需要駕車的失眠病人來說仍然存在風險，也就是撞人與被撞的風險。

但幸好這些問題可以透過劑量調整處理，美國FDA核准的劑量是每天5~20 mg之間，一開始從低劑量開始，逐漸增加將是首要準則。

另外一個問題是＂藥品代謝＂，他經過最討厭的肝臟酵素CYP450 3A4代謝，所以那些討厭的葡萄柚汁、抗黴菌藥 (azoles) 等等，又必須戒慎恐懼。

其他新核准的 (其實也不新了，就過去幾年) 的助眠藥品包括doxepine及立即釋放型的zolpidem，後者是針對睡到一半醒來就睡不著的，嗯～

結語：一夜好眠，越來越難了～

大圖資料來源：Advances in the management of chronic insomnia. BMJ 2016;353:i2123.

▲現有肺炎鏈球菌疫苗比較，可根據價數及類別區分。

肺炎鏈球菌 (Streptoccus pneumoniae) 是一種革蘭氏陽性菌，這是一種具有致病性的細菌，臨床上常見的血清型大約有10種。

肺炎鏈球菌對人體是不好的，它可能引發肺炎 (pneumonia)，或侵襲性肺炎鏈球菌疾病 (invasive pneumococcal disease, IPD)。

免疫力是能不能抵抗肺炎鏈球菌的最重要因素，人類隨著年齡增長，免疫力逐漸下降，超過65歲以上的長者，對肺炎鏈球菌的抵抗力差，經常是罹患肺炎入院的主要原因。

臺灣的流行病學統計資料，造成IPD最常見的血清型是19A，隨著幼兒接種肺炎鏈球菌疫苗，19A血清型比例逐漸下降，疫苗未涵蓋到的血清型逐年增加。

因此，生命總會找到出路，細菌也一樣 (語重心長)。

＂接種肺炎鏈球菌疫苗可以預防肺炎與IPD＂

現有肺炎鏈球菌疫苗可以根據＂涵蓋血清型價數＂及＂類別＂區分，分為多醣體與接合型疫苗，因為製造方式不同，疫苗的特性也不一樣。

目前使用於成人 (尤其是65歲以上長者) 的肺炎鏈球菌疫苗分別是Pneumovax 23與Prevnar 13兩種，分別是多醣體與接合型，及23價與13價。

建議接種對象及時程，疾病管制署的建議與美國ACIP相同，基本上就是＂PPAP＂的翻版。

2016/11/10更新：圖中「6~12個月」再接種，已改為「12個月 (一年)」，我們將修改大圖後重新放上，感謝網友提供。

▲2016年美國ACIP肺炎鏈球菌疫苗建議接種對象與時程。

基本上就是＂I have a PCV, I have a PPSV＂＂Ah...PCVPPSV＂請自行想像畫面與配樂。

對象可分為未接種過肺炎鏈球菌疫苗、65歲以後曾接種PPSV23、65歲以前曾接種PPSV23的65歲以上成人。

對於是否應該接種肺炎鏈球菌疫苗，事實上仍有爭議，雖然官方組織建議接種 (針對免疫力低下或高齡)，但證據顯示效力並不如想像中那麼的完美。

日前也有文獻探討肺炎鏈球菌疫苗接種建議的證據品質是否真的足以讓所有符合條件的對象都接種？根據目前研究結果，PPSV23的證據較為充足，但是否加上PCV13或取代，專家們仍持保留態度。

資料來源：

JAMA Intern Med ＂Less is More＂Reconsidering Guidelines on the Use of Pneumococcal Vaccines in Adults 65 Years or Older. JAMA Intern Med. 2015;175(12):1895-1896.

ACIP肺炎鏈球菌接種建議：Use of 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine and 23-Valent Pneumococcal Polysaccharide Vaccine Among Adults Aged over 65 Years

臺灣疾管署肺炎鏈球菌接種建議：65歲 (含) 以上長者13價結合型肺炎鏈球菌疫苗 (PCV13) 及23價肺炎鏈球菌多醣體疫苗 (PPV23) 接種建議

▲美國預防服務工作小組 (USPSTF)成人使用Statins類藥品初級預防建議。

<持續更新中～之後會有歐洲心臟醫學會及USPSTF初級預防建議比較表>

熱騰騰，USPSTF更新成人使用Statin類藥品用於初級預防 (primary prevention) 心血管疾病指引了～

＜說文解字＞

Statins類藥品：一種降低血脂肪藥品，是目前最主要用於高膽固醇血症病人的處方用藥。

初級預防：針對未罹病或有危險因子的健康人，預防特定疾病發生。

USPSTF這次帶著鋼盔，衝鋒陷陣，根據目前的證據做了以下幾點建議：

＂根據危險因子、10年風險決定是否使用Statin初級預防＂

無CVD病史 (當然，如果有就變成次級預防了)，1個危險因子以上，根據美國心臟醫學會公式計算10年心血管疾病風險。

10年風險大於等於10%，則建議＂低至中劑量的Statin類藥品＂做為初級預防。

10年風險介於7.5~10%，則建議與病人共享決策 (shared-decision making, SDM) 一下，分析利弊得失後決定。

▲美國心臟醫學會10年ASVCD (首次粥狀動脈硬化疾病) 風險評估工具

至於超過65歲但無CVD病史的高齡長者，因為證據不足以做出建議，因此USPSTF給了個＂無建議＂的結論。

在同一期的JAMA上，許多專家學者提出自己的觀點，包括與歐洲心臟醫學會2016年高血脂治療指引的比較，兩者差異甚大。

從多年前的JUPITER研究結果，到底應不應該使用Statin類藥品初級預防心血管疾病，一直都爭議中，雖然USPSTF給了建議，但絕非定論。

在實證醫學中，不確定性中等 (反過來說也是確定性中等) 代表未來的證據仍可能改變目前的建議，只是根據目前最佳證據，考量利益傷害等因素後，做出現在的建議。

資料來源：

USPSTF Statin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Adults US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2016;316(19):1997-2007.

Interpretation and Use of Another Statin Guideline. JAMA. 2016;316(19):1977-1979.

▲PIONEER AF-PCI研究顯示，Rivaroxaban相較於Warfarin，可顯著降低重大出血風險。

許多需要使用口服抗凝血藥品預防缺血性中風的非瓣膜性心房顫動 (NVAF) 病人，有冠狀動脈血管疾病需要接受心導管治療，甚至置放支架，這時候就會遇到棘手的問題：

“口服抗凝血藥品加上雙重抗血小板藥品 (DAPT) 的出血風險高”

雖然在ATLAS ACS 2–TIMI 51研究中，Rivaroxaban可以降低「急性冠心症」病人的心血管死亡風險、心肌梗塞或中風 (綜合終點)。

但對於合併NVAF與需要接受心導管治療、置放支架的病人，目前並沒有很直接的證據告訴我們該怎麼做？

“PIONEER AF-PCI研究希望回答怎麼做最好？”

PIONEER AF-PCI研究是一個隨機分派、開放標記 (open-label) 研究，希望比較：

第一組：R 15 mg/day + P2Y12抑制劑 (clopidogrel 或 ticagrelor 或 prasugrel)

第二組：R 2.5 mg/day + DAPT (aspirin + clopidogrel 或 ticagrelor 或 prasugrel)

第三組：W (調整劑量) + DAPT

在隨機分派前，研究者就會決定選擇哪一種P2Y12抑制劑，以及治療期 (1、6、12個月)。

這項研究的治療有點小複雜，以第二組為例，先合併治療R、DAPT，DAPT的治療期為1、6或12個月，如決定治療6個月，則前6個月是合併三種，後6個月拿掉P2Y12抑制劑，留R與Aspirin。

詳細方法請參考：Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI.

“Rivaroxaban組重大出血風險顯著較低，且療效相當”

這項研究結果顯示，第一組、第二組，分別與使用Warfarin的第三組比較，主要試驗終點 (primary encpoint) 也就是重大出血，達統計上顯著差異。

使用Rivaroxaban (第一組、第二組) 分別降低41%與39%的危險 (hazard)。

編按：因為這是存活分析，以「危險比值 (hazard ratio)」呈現，因此降低的是「危險 (hazard)」。

預防栓塞部分，三組效果並無顯著差異。但請特別注意，這項研究是一項以「安全性」為主的設計，在「療效」部分數據，可能未達足夠樣本或事件數。

在歐洲，超低劑量的Rivaroxaban，因為TIMI-51研究，被核准用於急性冠心症後次級預防 (secondary prevention)，但美國FDA並未核准這項適應症。

會不會因為這項研究，核准NVAF又須接受心導管治療病人，作為預防栓塞且不會增加重大出血風險的另一選擇，就等待後續的消息了。

結語：這篇研究是先講究不傷身體，再講究效果。

▲急性胰臟炎 (acute pancreatitis) 的疾病進程與死亡風險

急性劇烈腹痛，腹部電腦斷層掃描一看，醫師眉頭一皺，急性胰臟炎 (acute pancreatitis)是常見的住院腹腔急症之一。

造成急性胰臟炎最常見的原因是＂膽囊結石 (gallstone)＂，結石可能短暫阻塞胰管 (pancreatic duct)，除了結石外，第二個常見原因是＂酗酒 (alcoholism)＂，酒精引起急性胰臟炎的機轉包括直接傷害與免疫作用。

身為小小藥師，想到＂藥品引起的急性胰臟炎＂也不奇怪，文獻中報導可能與急性胰臟炎有關的藥品包括：azathioprine、6-mercaptopurine 96-MP)、didanosine、valproic acid、ACEIs與mesalamine。

＂急性胰臟炎的治療從輸液開始＂

▲積極的輸液治療、止痛、營養是急性胰臟炎治療重點。

因為大量體液流向血管、組織以外的地方，導致血管內容積不足，會造成血液濃縮 (hemoconcetration)與腎前氮血症 (pre-renal azotemia)，在診斷急性胰臟炎後的12至24小時，需要大量輸液治療。

以晶體輸液 (crystalloid) 為主，每小時輸注200至500 mL是標準建議，但仍需視病人狀況調整。

輸液選擇以＂林格氏液 (Lactated Ringer)＂或＂生理食鹽水 (normal saline)＂為主，部分證據顯示前者比後者優，可以降低發炎指數，但對臨床預後影響仍然不確定。

輕微的急性胰臟炎，沒有器官衰竭，或是非壞死性胰臟炎，並＂不需要＂等到腹痛完全緩解或胰臟酵素恢復正常才開始腸道營養。

如果是較嚴重的急性胰臟炎，不能耐受經口營養，在＂五天後＂可以進行鼻管營養，最佳的途徑是＂鼻空腸管 (nasojejunal tube)＂，而＂鼻胃管 (nasogastric tube)＂或＂鼻十二指腸管 (nasoduodenal tube)＂效果無顯著差異。

抗生素是最為棘手的問題，太多證據顯示＂預防性抗生素＂對急性胰臟炎病人並無幫助，但現實世界中，看到白血球飆高，發炎指數超高的＂全身性發炎反應 (SIRS)＂，即便沒有很強的感染病徵或病灶，抗生素通常還是下去了。

＂發病兩週後，感染是另一個關鍵＂

壞死的胰臟在兩週後，感染是另一個關鍵，這樣的感染通常是＂單一菌種＂，革藍氏陰性桿菌或陽性菌都有可能，如果新發生的發燒、白血球飆高、又開始腹痛，則要注意這一波的感染。

針對腸內菌屬的廣效抗生素，例如carbapenems類或是第三代cephalosporins，都是常用於這波感染的抗生素。

抽吸 (aspiration) 或針對抽吸出的檢體進行培養並沒有太大幫助，雖然用想的蠻有道理的。但皮下引流 (percutaneous drain)合併抗生素治療是有幫助的。

如同大圖中呈現的，決定病人預後的重要關鍵包括＂有沒有器官衰竭＂、＂是不是壞死性胰臟炎＂，當然，即時且正確的治療都會是我們的重點喔～

大圖資料來源：Acute Pancreatitis. N Engl J Med 2016; 375:1972-1981.

▲雙磷酸鹽類藥品 (biphosphonates) 的作用機轉，就是抑制「FPPS」。

停經後，女性的骨質密度 (bone mineral density)會快速下降，一但骨質密度過低，骨折風險就會增加。

可以想像原本是支撐身體大部分重量的柱子，現在被掏空了，支撐相同的重量，無法負荷後就是折斷收場。

停經後女性除了攝取足夠的鈣與維生素D之外，雙磷酸鹽類藥品已經被證實可以降低骨折風險。

“雙磷酸鹽類藥品作用在蝕骨細胞”

口服或靜脈注射的雙磷酸鹽類藥品，會快速地被骨骼攝取，這些雙磷酸鹽，會被蝕骨細胞 (osteoclast)透過細胞內噬 (endocytosis) 吞下去。

但就像「木馬屠城記」一樣，這些木馬，不是，是雙磷酸鹽，被吞入蝕骨細胞後，抑制「FPPS (farnesyl pyrophosphate synthase)」這個酵素，他與膽固醇 (cholesterol) 的生合成有關。

許多與維持正常細胞功能的物質合成被抑制後，蝕骨細胞走向細胞凋亡 (apoptosis)。

不同雙磷酸鹽類藥品對骨頭的結合親和力 (binding affinity)不同，從最強到較弱的依序是：

zoledronic acid、alendronate、ibandronate 、risedronate

這些藥品會長期留在骨骼內，甚至長達數年。

使用雙磷酸鹽類藥品可能的副作用 (side effect) 包括：

上消化道症狀 (7-47%)
低血鈣 (不到1%)
腎毒性 (不到1%)
下顎壞死 (ONJ) (0.001-0.067%)
非典型骨折，甚至其他罕見副作用，例如心房顫動。

“我該接受雙磷酸鹽類藥品治療嗎？請用決策輔助工具”

我們已經有很多的證據顯示，這類藥品除了可以提升骨質密度外，更可以降低骨折風險，包括髖骨或脊椎，但，使用藥品一定會有風險，與所需付出的代價。

醫療決策牽涉非常多層面，但「研究證據」「療效風險」「病人偏好」與「費用資源」是最基本的四個面向。

“做個實證為基礎的臨床決策吧！”

▲雙磷酸鹽類藥品 (biphosphonates) 的決策輔助工具。

醫療決策何其複雜，對沒有接觸過這個疾病的「普通人」而言，一下子要了解這麼多專有名詞，是難如登天的。

這時侯，決策輔助工具 (decision aid) 可以幫助我們透過視覺話、簡單化的方式，讓病人與醫療人員共同做出決策，也就是所謂的醫病共享決策 (shared decision making, SDM)。

以「我該接受雙磷酸鹽類藥品減少骨折嗎？」研究證據告訴我們，以骨折10年風險43%的病人來說，接受雙磷酸鹽類藥品治療，每百人可以減少17人骨折。

再配合「風險」及病人的想法、醫師的經驗、可能的花費，一起做出最適當的決策吧！

資料來源：

大圖來源：Bisphosphonates for the prevention and treatment of osteoporosis. BMJ 2015;351:h3783.

▲Riociguat (Adempas) 是新機轉的肺動脈高壓治療新藥。

人類遇到壓力經常有失常的表現，不論是血壓、氣壓，對器官都是莫大的傷害，肺動脈高壓 (pulmonary arterial hypertension, PAH) 顧名思義，是連接右心室的肺動脈壓力過高。

根據世界衛生組織 (WHO)的肺動脈高壓分類，肺血管阻塞是第一型肺動脈高壓與第四型慢性栓塞型肺動脈高壓 (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTPH) 的主要特徵。

目前已經有許多治療藥品，包括：

磷酸雙酯酶抑制劑 (phosphodiesterase-5 inhibitors, PDE-5I)

前列腺素 (Prostanoids)

內皮素受體拮抗劑 (endothelin-receptor antagonists, ERA)

即使有這麼多治療藥品，但第一型與第四型肺動脈高壓病人，每年的死亡率還有15%。

”sGC刺激劑，治療肺動脈高壓的新機轉“

sGC是”soluble guanylate cyclase“的縮寫，sGC與一氧化氮的作用有關，眾所皆知，一氧化氮具有擴張血管的作用，當一氧化氮進入血管平滑肌後，就是活化GC，接著讓血管擴張、降低壓力。

Riociguat (Adempas) 就是sGC刺激劑，藉由增加sGC的作用來治療肺動脈高壓。

▲Riociguat (Adempas) 的作用機轉勢是sGC刺激劑，讓血管擴張。

有這麼多藥品可以選擇，我們最想知道的問題是「哪一種藥品最有效？」因為新藥不能只有「新」而已啊！

利用整合現有證據的分析方法，例如網絡統合分析 (network meta-analysis)，將目前治療肺動高壓的藥品排排站，透過統計分析，希望分個高下。

在這項分析中，Riociguat (Adempas)對於降低顯著惡化的風險，效果是最佳的 (RR 0.19)，相較於ERA＋PDE5-I、PDE5-I。

在單一隨機分派研究中，兩項分別針對PAH (PATENT-1) 與CTPH (CHEST-1) 病人的研究，雖然特定指標，例如六分鐘行走距離，或是WHO嚴重度分級有顯著改善，但受限於研究中病人嚴重度差異，效果大小 (effect size)只能算是「中等」。

肺動脈高壓是非常不好治療的疾病，死亡的原因大多與右心室衰竭有關，目前各種藥品治療對右心室功能改善的效果都相當有限喔！

在CHEST-1研究中，Riociguat (Adempas) 約下降4 mmHg的平均肺動脈壓。

美國FDA核准兩項適應症，分別是PAH與CTPH。使用上，因為有致畸胎性，禁用於懷孕婦女，因為作用機轉的緣故，同樣禁止與其他一氧化氮提供者 (NO donors) 或硝酸鹽類藥品併用。

詳細的處方資訊、使用劑量與注意事項、警語請參考：ADEMPAS DailyMed

參考資料：

Comparative Effectiveness of Pharmacological Interventions for Pulmonary Arterial Hypertension: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Chest. 2016. doi:10.1016/j.chest.2016.08.1461.

Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369:319-329.

Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013;369:330-340.

▲隨機分派研究顯示，高麗菜葉包在膝蓋上有效緩解疼痛。

根據一項隨機分派研究結果，高麗菜葉 (cabbage leaf) 包覆，可以有效緩解膝關節炎病人關節疼痛。

這個被稱為CLW (cabbage leaf wrap)的神祕治療，事實上已經使用超過數世紀 (有嗎?)

在這項研究中，研究者們收納81位中度膝關節炎病人，隨機分派成三組。

第一組：每天至少包兩小時高麗菜葉，簡稱包菜組。
第二組：局部塗抹消炎止痛藥膏 (diclofenac)，簡稱大顆粉圓組。
第三組：常規照護，簡稱沒在管它組。

治療四週後，研究者比較各組之間的疼痛分數 (VAS)，研究結果顯示：

相較於沒在管它組，每天包兩小時高麗菜 (這段時間請不要出門)，顯著降低疼痛嚴重度，且達統計上顯著差異。

但與大顆粉圓組並沒有顯著差別。

且不論是以另一種關節炎研究常用的問卷 (WOMAC) 或生活品質問卷 (SF-36) 等，包菜組都可以顯著降低疼痛 (分數) 且改善生活品質 (神啊)。

研究結論：包菜相較於不管它，顯著降低膝關節炎疼痛、改善生活品質，又可以煮火鍋，堪稱居家必備良品。

▲本研究感謝台北市果菜市場贊助高麗菜葉，肛溫喔～

資料來源：

Efficacy of Cabbage Leaf Wraps in the Treatment of Symptomatic Osteoarthritis of the Knee: A Randomized Controlled Trial. Clin J Pain. 2016;32(11):961-971.

▲腎臟有自我調控機制，第二型糖尿病引起的腎病變破壞了這個機轉。

以前念書時 (對，現在不念書了)，老是被考到這個梗：

＂為什麼ACEI或ARB可以保護腎臟呢?＂

＂為什麼可以保護腎臟，又可能造成腎衰竭呢?＂

如果你也有一樣的疑問，看這一篇就對了。

＂維持自我調控機制是關鍵＂

腎臟過濾壓 (filtration pressure)，這個壓力受到兩個機轉調控，分別是肌肉血管反應 (myogenic vascular response) 及腎小管腎絲球回饋機制 (tubuloglomerular feedback)。

肌肉血管反應透過入球、出球小動脈的管徑，以收縮、擴張的差異來調控過濾壓。

腎小管腎絲球回饋機制則是於緻密斑 (macula densa) 感知鈉離子及氯離子的濃度，接著增加腺苷酸 (adenosine) 及腎素 (renin) 濃度。

接著就是收縮入球小動脈，降低腎絲球過濾率 (GFR)。

糖尿病因為高血糖的關係，近曲小管的SGLT2受體大量回收葡萄糖與鈉，因此降低了緻密斑感受到的鈉離子濃度、抑制腎小管腎絲球回饋機制，最終造成腎絲球過度過濾 (hyperfiltration)。

＂SGLT2抑制劑恢復失控的自我調控機制＂

▲RAS抑制劑與SGLT2抑制劑對腎臟的保護機轉不同。

RAS抑制劑，例如ACEI或ARB，這類藥品擴張出球小動脈的程度＂大於＂入球小動脈，因此降低腎絲球的壓力，也就是後負荷 (afterload)。

而SGLT2抑制劑則是抑制近曲小管的SGLT2受體，增加緻密斑的鈉與氯離子濃度，恢復因為高血糖而失控的自我調控機制。

▲一次比較RAS抑制劑與SGLT2抑制劑的腎臟保護作用機轉。

大圖資料來源：

Nephron Protection in Diabetic Kidney Disease. N Engl J Med 2016; 375:2096-8.

▲阿斯匹靈 (aspirin) 抑制COX-1讓LTC途徑大發威。

阿斯匹靈 (aspirin) 這個世界上最老的藥品之一，被廣泛用於預防心血管疾病，已經不務正業 (正業是對抗發炎) 超過50年吧。

但，aspirin可能惡化或造成許多呼吸道的問題喔。

＂Aspirin惡化的呼吸道疾病稱為AERD＂

AERS = aspirin-exacerbated respiratory disease 阿斯匹靈惡化的呼吸道疾病

AERS可能的症狀包括支氣管收縮、氣喘、鼻息肉等慢性發炎症狀。但使用aspirin預防心血管疾病的病人並一定知道自己身處於呼吸道疾病的風險。

為什麼aspirin會造成AERD呢? 今天的重點就在於AERD的致病機轉。

＂Aspirin抑制COX-1仍然是關鍵＂

所有藥理學的課本都會提到COX (cyclooxygenase) 與PG (prostaglandin)的途徑，在今天的大圖中，aspirin (即使是低劑量) 會抑制COX-1活性。

而COX-1被抑制後，PGE1變少，接著就會殺出程咬金，5-LO (5-lipooxygenase)，5-LO的活性會大量增加，整個被活化起來。

整個爆發的5-LO連帶活化重要的LTC (leukotriene) 途徑，從LTC4、LTD4到LTE4，都是強烈的支氣管收縮劑。

除此之外，LTC途徑還會呼朋引伴，增加IL-33 (interleukin-33)，IL-33會招集更多與過敏、發炎有關的肥大細胞，進一步惡化呼吸道的狀況。

雖然AERD的機轉並不難理解，但至今，誰是AERD的高危險群仍不清楚，如何處理AERD也正在研究當中。

資料來源：

Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease — New Prime Suspects. N Engl J Med 2016; 374:484-488.

▲新型口服抗凝血藥品管灌給藥建議。

許多高齡病人有吞服藥品的困難，藥品到底可不可以破壞原劑型給藥這件事情牽涉到原劑型、安定性 (stability) 等因素，必須有證據，簡單說：

＂藥品到底可不可以打開、破壞原劑型不是一件單純的事＂

新型口服抗凝血藥品有著方便給藥 (相較於注射)、不需要監測 (也沒啥東西可以監測) 等好處，但罹患心房顫動需要預防缺血性中風的病人，多是高齡甚至是高高齡病人。

該怎麼處理這些給藥的問題呢? 請看我們整理的表格 (指)。

＂食物可能影響藥品吸收＂

在目前使用的四種新型口服抗凝血藥品 (NOAC) 中，rivaroxaban會受到食物影響生體可用率 (bio-availability)。

Rivaroxaban的三種劑量劑型中，低劑量 (10 mg)的生體可用率為80~100%，且不會受到食物影響，但較高劑量劑型 (15、20 mg) 的生體可用率為66%，食物會顯著增加這兩個劑量劑型的吸收程度。

因此，才會有高劑量 (15、20 mg) 劑型建議與餐併服或餐後服用。

但另外三種NOAC (dabigatran、apixaban、edoxaban) 的口服吸收不會受到食物顯著影響。

＂不建議打開Dabigatran膠囊的原因竟然是＂

其實膠囊才是最常被建議打開給藥的劑型，因為沒有破壞原劑型 (例如緩釋、控釋) 的疑慮，但事實上不全然如此。

Dabigatran的膠囊反而是個保護罩，打開dabigatran膠囊，取出藥粉直接給藥將顯著增加生體可用率75%，可能增加出血風險，需特別注意。

＂可管灌的是rivaroxaban與apixaban，但有賞味期限＂

安定性是決定破壞原劑型後的關鍵，目前可破壞原劑型後管灌的是rivaroxaban與apixaban，在磨粉後與水或是D5W混合後，應該在製備後四小時內使用完畢。

在管灌時，另一個需考量的點是藥粉與管壁的吸附問題，如果藥粉都吸附在管壁上，將降低抗凝血效果，體外研究中，rivaroxaban已被證實不會與PVC或矽氧樹脂 (silicone)材質的鼻胃管吸附。

結語：小小問題大大學問，抗凝血藥品輕忽不得。

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