NEJS

慢性肺阻塞疾病 (COPD) 是一種阻塞性呼吸道疾病，可分為慢性支氣管炎或肺氣腫。吸菸 (smoking) 是最大的危險因子。

治療策略請參考：[臨床藥學] 2016年GOLD指引COPD治療建議精華

基本上，以支氣管擴張劑、吸入型類固醇為主，要看下去前請先服用以下縮寫：

LABA = long-acting beta-agonist 長效型乙型受體作用劑 (一種支氣管擴張劑)
LAMA = long-acting muscarinic antagonist 長效型膽鹼激性拮抗劑 (還是一種支氣管擴張劑)
ICS = inhaled corticosteroid 吸入型類固醇

好了！大功告成，請看最新刊登在NEJM上的FLAME研究結果：

“LABA-LAMA組合，預防急性發作效果更好”

FLAME研究是一項隨機分派、雙盲 (你忙我也忙，不是，是受試者與研究者都不知道使用的藥品)、雙模擬 (為了達到雙盲，每位受試者都同時使用兩種吸入劑) 研究。

比較Indacaterol–Glycopyrronium (LABA-LAMA代表) 與Salmeterol–Fluticasone (LABA-ICS代表) 預防COPD急性惡化的效果。

研究結果顯示，Indacaterol–Glycopyrronium相較於Salmeterol–Fluticasone，可：

(1) 顯著降低COPD急性發作風險：

MITT族群 RR 0.89 (降低11%急性發作風險)
PP族群 RR 0.88 (降低11%急性發作風險)

(2) 顯著延長第一次急性發作所需時間：中位數延長20天，HR 0.84 (95% CI, 0.78-0.91)

編按：RR (風險比值) 是風險 (risk) 的比值 (ratio)；HR (危險比值) 是危險 (hazrad) 的比值 (ratio)。

推薦讀物：[EBM] 風險與風險比值 (HAZARD AND HAZARD RATIOS)

“對各種嚴重度的急性發作都有顯著預防效果”

小時候，每次考試的平均分數我都及格 (你看標準多低)，但高分的都是美勞、社會，比較難的數學、英文我都不及格，哈！

Indacaterol–Glycopyrronium預防COPD急性發作的效果，是不分嚴重度的，中度、中重度的急性發作都可以有效預防。

任何嚴重度急性發作：降低16%
中重度急性發作：降低22%
重度發作：降低19%

“副作用差不多”

這應該是史上最簡短的短標了，對！一句話，就是「差不多」，更正確的講法是「差異沒有達顯著水準」。

傳統有ICS的吸入劑一定會擔心口腔念珠菌感染，在這項研究中，LABA-LAMA相較於LABA-ICS約降低3%的口腔念珠菌感染風險，而其他的副作用幾乎沒有差別。

結語：喇嘛 (LAMA) 還是有他厲害的地方 (爆)。

參考資料：N Engl J Med. 2016, online published on May 16, 2016.

美國FDA發布一則藥品安全警訊，SGLT2 (subtype 2 sodium-glucose transport) 抑制劑Canagliflozin (Invokana) 在第三期大型臨床研究期中分析顯示，可能增加截肢風險。

＂來自CANVAS研究＂

CANVAS研究是一項大型隨機分派雙盲研究，針對第二型糖尿病 (T2DM) 病人，比較Canagliflozin與安慰劑對重大血管事件的影響。

資料來源：CANVAS - CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS)

這項研究的期中分析結果顯示，使用Canagliflozin的病人，有較高的截肢機率，分別是：

使用100 mg Canagliflozin：每年每千人7例。

使用300 mg Canagliflozin：每年每千人5例。

使用安慰劑：每年每千人3例。

雖然數目真的不多，最終結果也不一定如此，但仍然本著＂我不下地獄誰下地獄 (大誤)＂的精神，誠實秉告，而FDA也發出藥品安全性警訊。

＂要有定論尚稱太早＂

臨床研究經常會有＂期中分析＂，做學生都有＂期中考＂了，並＂事前＂訂定提早結束的標準，可以是因為＂太有效 (為了避免對照組持續暴露在無效治療或安慰劑)＂，也可以因為＂太沒效＂。

根據目前的數據，要下定論還太早，因此，FDA建議，醫療人員們應該根據仿單處方這個藥品，並＂認真＂追蹤可能的副作用，一旦發現，請通報。

編按：以上純為罐頭簡訊，複製貼上而已，FDA常來這招。

＂SGLT2抑制劑相關警訊多＂

不知道是樹大招風還是怎樣，過去兩年，SGLT2抑制劑相關警訊還真不少，包括：

SGLT2抑制劑可能與酸中毒有關 (2015/5/15)

藥品不良反應通報系統接到73例使用SGLT2抑制劑後酸中毒個案，其中19例危及生命。

FDA Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood.

FDA修改仿單提醒酸中毒與嚴重泌尿道感染風險 (2015/12/4)

FDA修改仿單中有關嚴重泌尿道感染與酸中毒的警語，提醒健康照護人員，應告知病人並追蹤這些不良反應。

FDA Drug Safety Communication: FDA revises labels of SGLT2 inhibitors for diabetes to include warnings about too much acid in the blood and serious urinary tract infections.

FDA修改Canagliflozin仿單，提醒可能的骨折與骨密度低下風險 (2015/9/10)

FDA修改仿單，提醒canagliflozin可能降低骨密度，在一項收納714位高齡T2DM病人研究中：

使用100 mg Canagliflozin相較於安慰劑：骨密度下降0.9%
使用300 mg Canagliflozin相較於安慰劑：骨密度下降1.2%

FDA Drug Safety Communication: FDA revises label of diabetes drug canagliflozin (Invokana, Invokamet) to include updates on bone fracture risk and new information on decreased bone mineral density.

沒有任何一種藥品是完全安全的，誠實、謹慎面對這些安全性訊息，勿過度解讀，也不要大意忽略，才是這些訊息給我們的啟示。

結語：認真的醫療人員最美麗。

歐洲心臟醫學會 (ESC) 發布2016年最新版急性、慢性心臟衰竭治療指引 (practice guidelines) ，將新機轉藥品納入治療流程中。

“新機轉藥品一次納入”

最新版指引中，更新了收縮功能不全心臟衰竭 (HFrEF) 治療流程，將新機轉藥品一次納入：

(1) LCZ696 (Sacubitril/valsartan)，建議用於已經使用ACEI (angiotensin converting enzyme inhibitors) 加上BB (beta-blocker) 再加上MRA (mineralocorticoid receptor antagonist) 仍然控制不佳的心臟衰竭病人，用於取代ACEI (或ARB)，降低心衰竭住院與死亡風險。

建議強度：I (建議使用) 證據品質：B (單一隨機分派研究或大型非隨機分派研究結果)

(2) Ivabradine，建議用於已經使用上述三種藥品的竇性節律 (sinus rhythm)，且心跳70下以上心臟衰竭病人。

建議強度：IIa (應該考慮) 證據品質：B

“有沒有用到目標劑量很重要”

最新版指引中，也特別強調“目標劑量 (target dose)”，因此在這邊特別列出用於治療心臟衰竭藥品的起始與目標劑量。

編按：歐洲體系用“od”就是美系的“qd (每天一次)”啦～

"利尿劑用於症狀緩解、毛地黃已經式微“

流程中，利尿劑 (diuretics) 用於緩解心臟衰竭症狀，例如水腫、呼吸不適 (肺水腫)，而毛地黃 (例如digoxin) 已經式微了！

毛地黃可以「考慮」用於，已經使用上述三種藥品，仍然有顯著症狀的竇性節律心臟衰竭病人。

建議強度：IIb (可以考慮) 證據品質：B

其他建議請見指引內容喔！

參考資料：2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. (PDF全文下載)

急性腎衰竭 (acute kidney failure) 或急性腎損傷 (acute kidney injury; AKI) 是加護病房常見問題之一，不輸給殺手敗血症 (sepsis)。

AKI的定義請看 (內有大圖)：[重症醫學] 共筆專用表：急性腎損傷定義懶人包，來福、阿坑、K底狗大亂鬥

AKI的治療策略很多，能夠對症下藥當然最好，但西醫中最強療法，就是「支持療法 (supportive care)」卻是關鍵：

利尿劑 (diuretics)：N百年前就已經證實沒辦法降低死亡率、透析需求，但卻可以顯著增加尿量。

低劑量多巴胺 (low-dose dopamine)：透過擴張腎動脈增加腎臟灌流量 (perfusion)，很可惜的，並沒有顯著效果，目前已被放逐。

編按：低劑量＝1~5 mcg/kg/min Dopamine

透析 (dialysis)：可以矯正電解質異常、快速維持體液平衡，隨著透析技術進步，已經是AKI處理重點之一。

加護病房常這樣：哎呀！早知道就早點洗 (透析) 就好了，現在就不會 (點點點)。

所以，最佳的透析時機，是個無解的問題。

“AKIKI研究比較早洗晚洗差異”

根據NEJM上一篇多中心隨機分派研究，這項研究在法國33個加護病房進行，隨機分派：

“需要血管收縮藥品 (代表血壓不好)、呼吸器輔助呼吸 (代表呼吸很差)、嚴重腎衰竭 (KDIGO分級第三級) 的重症病人，且沒有須立即透析的適應症 (包括高血鉀、嚴重尿毒症、嚴重酸血症、因為肺水腫造成嚴重低血氧)。”

的重症病人，比較6小時內開始透析 (早洗組)，以及出包才洗 (晚洗組)，對60天死亡率的影響。

“最佳透析時機仍然未明”

這項研究共隨機分派了620位病人，研究結果顯示：

(1) 60天死亡率：早洗48.5%、晚洗49.7% (P=0.79) 沒有顯著差異 (不論計算機還是眼睛看)。

(2) 透析需求：晚洗組有51%受試者仍須需要透析治療，最常透析的原因為「持續寡尿、無尿」及「嚴重尿毒症」。

(3) 次組分析死亡率：從沒有透析的病人，死亡率顯著低於有透析病人 (37.1% 與 61.8%)。

編按：請特別注意，這樣的比較不能判斷為「透析會增加死亡率喔！」會倒因為果。

“早洗、晚洗各有優缺點”

晚洗的優點：導管相關感染較少 (不意外，因為不使用導管怎麼會有導管感染)、排尿量恢復的比較快 (也不意外，因為用的利尿劑比較多)。

早洗的優點：比較沒有意外 (因為電解質異常、體液不平衡被早洗矯正了)。

結語：如果沒有非洗不可，早洗沒有比較優。

參考資料：Initiation Strategies for Renal-Replacement Therapy in the Intensive Care Unit.

吃咖啡喝甜食又讓你胃食道逆流了嗎？除了廣告中的正妹鮮肉外，你知道什麼藥品可能讓已經火燒心的胃食道逆流雪上加霜嗎？

“低食道括約肌壓力是關鍵”

當食團進入食道後，藉由蠕動進入主要的消化器官 - 胃 (stomach)。

接著，食團進入胃後，低食道括約肌 (LES) 關閉，避免胃酸逆流回食道，因此，只要低食道括約肌壓力失調，就有可能造成胃食道逆流症狀。

“許多藥品影響低食道括約肌壓力”

只要影響低食道括約肌壓力，尤其是「降低」壓力的藥品，就可能惡化胃食道逆流症狀，包括：

鈣離子阻斷劑 (calcium channel blockers)：用於治療高血壓、心絞痛的藥品，當作用在食道括約肌上，可能惡化胃食道逆流。常見的藥品例如Nifedipine、Diltiazem、Verapamil。

抗膽鹼藥品 (anticholinergic agents)：可能用於治療尿失禁、胃痙攣，同樣會降低低胃食道括約肌壓力。

其他，例如用於治療氣喘、慢性肺阻塞疾病的氣管擴張劑 (albuterol、theophylline)；用於緩解心絞痛的硝酸鹽類藥品；甚至是治療勃起功能障礙的「威爾剛 (sildenafil、Viagra)」，都會降低低食道括約肌壓力。

結語：天下無沒有副作用的藥品，任何問題請洽專業人員！

敗血症 (sepsis) 沒有疑問，是加護病房中的頭號殺手，嚴重敗血症 (severe sepsis) 與敗血性休克 (septic shock) 定義最近才剛更新，請參考：

[重症醫學] 2016年版敗血症、敗血性休克診斷標準 (THE THIRD INTERNATIONAL CONSENSUS DEFINITIONS FOR SEPSIS AND SEPTIC SHOCK, SEPSIS-3)

除了診斷，敗血症的治療在這幾年有非常多＂進展＂，以下我們幫各位彙整了最新研究證據，請看～

＂早期投與有效的抗生素可能降低死亡率＂

回溯性研究顯示，大約50%敗血症病人接受＂有效的＂抗生素治療 (意思是有另一半是猜錯的)，每延遲一小時，存活率下降12%。

另外一項回溯性研究顯示，延遲投予抗生素，顯著增加死亡風險。

延遲一小時：增加25.9%
延遲六小時：增加33.1%

參考資料：Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock.

參考資料：Empiric antibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour: results from a guideline-based performance improvement program.

敗血症存活陣營 (SSC) 建議，確認嚴重敗血症或敗血性休克時，一個小時內投與＂有效的靜脈注射抗生素＂。

＂應避免使用澱粉類 (starch) 類與高氯輸液＂

輸液 (fluid) 的研究在過去十年有很多進展，目前的證據顯示：

(1) 避免使用澱粉類 (starch) 類輸液：2012年的＂6S研究＂，相較於林格氏液，澱粉類輸液顯著增加死亡風險17%。

參考資料：Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus Ringer's Acetate in Severe Sepsis.

(2) 高氯 (high chloride fluid) 可能增加急性腎損傷風險：一項比較＂限氯＂與＂不限氯＂前瞻性臨床研究顯示，＂限氯＂可降低急性腎損傷風險5.6%、減少接受腎取代療法 (RRT) 機率3.7%。

參考資料：Association Between a Chloride-Liberal vs Chloride-Restrictive Intravenous Fluid Administration Strategy and Kidney Injury in Critically Ill Adults.

相關與輸液復甦有關的研究結果，請見大圖：

下集還有血管收縮藥品 (vasopressors)、肺保護通氣策略 (lung-protective ventilation)、鎮靜安眠藥品 (sedatives)等，敬請期待～

參考資料：Sepsis: pathophysiology and clinical management.

下集來囉，請繼續收看一張圖告訴你敗血症治療最新證據：

＂正腎上腺素是比較好的血管收縮藥品選擇＂

足夠輸液復甦後仍然低血壓的嚴重敗血症或敗血性休克病人，下一個選擇是血管收縮藥品 (vasopressor)，傳統上我們會選擇的藥品包括：

Doapmine 多巴胺
Norepinephrine 正腎上腺素
Vasopressin 血管加壓素等

根據一項統合分析 (meta-analysis) 結果，敗血性休克病人使用dopamine，死亡風險顯著較高。因此，最新的SSC指引建議以norepinephrine為優先選擇，低劑量vasopressin、epinephrine為第二選擇，避免使用dopamine或phenylephrine。

參考資料：Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: a meta-analysis.

＂低潮氣容積的肺保護通氣策略仍是主流＂

低潮氣容積 (low-tidal volume) 的目的是避免肺泡受傷，在2000年時就已經證實可以降低成人呼吸窘迫症 (ARDS) 病人死亡風險8.9%。

進一步分析，肺保護通氣策略的好處在敗血症病人身上仍然適用，因此仍然是目前主流。

參考資料：Efficacy of low tidal volume ventilation in patients with different clinical risk factors for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome.

＂適量使用鎮靜藥品、提早動起來＂

加護病房中使用鎮靜藥品 (sedatives) 主要目的是希望配合呼吸器、減緩焦慮，甚至是獲得適當的休息，但過去研究顯示，日間中斷 (daily interruption) 鎮靜安眠藥品，對嚴重敗血症病人是有幫助的。因此現在主張＂適當使用＂，減少使用不必要的鎮靜安眠藥品。

不同機轉的鎮靜安眠藥品dexmedetomidine，也在研究中被證實相較於傳統的midazolam、propofol，可以顯著縮短使用呼吸器時間，且達到鎮靜安眠目標的比例並沒有比較差。

參考資料：Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation: two randomized controlled trials.

＂營養與血糖控制趨向保守＂

曾經有研究顯示，腸道營養可以減少感染併發症，理論上，腸道營養可以減少細菌移生 (translocation) 的問題，也可以減少導管相關的感染，但一項比較早期或後期靜脈營養的研究顯示，早期靜脈營養並不能降低死亡風險或增加提早離開加護病房機會。

反而是延遲靜脈營養組恢復得更快，且併發症比例較低。

參考資料：Early versus Late Parenteral Nutrition in Critically Ill Adults.

血糖控制目標仍然以低於180 mg/dL＂就好＂的原則，再視病人特性決定個人化目標，例如外科手術病人、使用全靜脈營養病人等，可考慮較為嚴格的血糖控制目標。

參考資料：Intensive versus Conventional Glucose Control in Critically Ill Patients.

＂組合式照護可能改善敗血症預後＂

組合式照護 (bundle care) 指得是將複雜又落落長的指引，簡化成幾個目標與做法，讓忙碌的臨床工作人員可以快速進入狀況。

許多研究發佈後，敗血症存活陣營 (SSC) 更新了敗血症復甦與處理組合式照護，請見：

Surviving Sepsis Campaign Bundles - Revised 4/2015 by the SSC Executive Committee

＂下一世代是分子標靶時代＂

目前並沒有被核准用於治療敗血症的藥品，曾經，Drotrecogin alfa (Xigris) 被核准，但除了最早的PROWESS研究外，沒有一項研究可以證實他的好處，因此而下架，我們又回到沒有核准藥品的時代。

除了他，其他包括對抗細胞激素 (anti-cytokine)、對抗磷脂多醣體 (LPS) 的單株抗體、針對免疫系統的G-CSF，都沒有辦法有效處理敗血症。

但未來，隨著對病理機轉的瞭解、科技的進步，分子標靶 (molecular targeted) 治療將是下一個方向。

Idarucizumab (Praxbind) 是新型抗凝血藥品 (NOAC) Dabigatran (Pradaxa) 的專一性解毒劑，有關這個重要藥品的介紹，請參考：

＂[臨床藥學] 新型抗凝血藥品 DABIGATRAN (PRADAXA) 解毒劑 IDARUCIZUMAB (PRAXBIND)＂

這個藥品該怎麼使用呢? 要注意什麼? 使用後如果仍須要抗凝血治療，多久後可以開始治療? 請看完全攻略：

＂請小心存放、取用，室溫下保存兩天＂

Praxbind需冷藏 (2~8C)，不能冷凍，使用前如果沒有冷藏，室溫下 (25C) 可保存兩天，原裝盒中避光儲存，一旦開封，未避光下只能存放6小時。

標準盒裝兩瓶各2.5 gm/50 mL小瓶，共5 gm，每次成人使用劑量即為5 gm (不需根據凝血功能、Dabigatran使用劑量調整)。

＂無菌操作給藥，一次就是給兩瓶＂

Praxbind目前只核准於成人，使用前請用生理食鹽水 (NS) 沖洗管路，不可與其他藥品混合，以注射空針分別抽取藥品，再分別靜脈注射。

編按：廠商使用建議中未明示注射速度，請緩慢推注，並觀察病人是否有輸注或過敏反應。

＂為了降低栓塞風險，應視需求給予抗凝血藥品＂

除了誤食，使用抗凝血藥品甚至是過量抗凝血藥品的病人，快速逆轉抗凝血效果可能增加栓塞風險，為了避免栓塞風險，如病人仍有使用抗凝血藥品需求，可於投與Praxbind 24小時後開始抗凝血藥品治療。

編按：如果是抗凝血藥品過量導致重大出血等不在此限，請務必根據需求評估喔。

＂頭痛是最常見的副作用＂

使用Praxbind的經驗目前仍然有限，臨床試驗中，最常見的副作用是頭痛、低血鉀 (給予前就低血鉀的病人請注意)、譫妄、便秘等。

最後，特別提醒，Praxbind只能逆轉Dabigatran的抗凝血作用，其他新型抗凝血藥品或傳統的warfarin、heparin都是無效的喔。

結語：用藥還可以逆轉，人生無法重來，請珍惜生命～

參考資料：Praxbind原廠使用說明

血小板 (platelet)是個身高只有2–3 µm的小夥子，但卻肩負起血液凝固的重要角色，血小板的脾氣很好，平常沒事時，它不會聚眾鬧事，一旦有事 (例如傷口或其他誘發因子)，血小板就會活化，開始串聯止血。

許多時候，我們並不希望血小板凝集，幾乎都是大大小小的血管阻塞時，例如心肌梗塞 (塞冠狀動脈)、缺血性腦中風 (塞腦血管) 等等。

＂最老牌的阿斯匹靈 (Aspirin)，作用在COX＂

古早時期拿來解熱鎮痛的阿斯匹靈 (Aspirin)，作用在COX (cyclooxygenase)，抑制TXA2 (thromboxane A2) 產生，影響血小板凝集。

藥理學中，對於前列腺素 (prostanglandin) 這條路徑多所著墨，許多藥品也跟這條長長的路徑有關，包括Aspirin、NSAIDs都是。

＂ADP是另一個熱門標的＂

另一個熱門標的是＂ADP (adenosine diphosphate)＂，ADP透過作用在血小板上的P2Y12受體活化血小板，作用在這個受體的藥品包括：

(1) 需經代謝，也就是所謂的原型藥 (prodrug)：ticlopidine、clopidogrel、prasugrel。

(2) 不需代謝可直接作用在受體：ticagrelor、cangrelor。

早期有clopidogrel與質子幫浦阻斷劑 (proton pump inhibitor, PPI) 不對盤的梗，吵了一段時間，在2014年後這個議題突然消失了 (謎)。

＂PAR-1很有潛力但研究結果令人失望＂

PAR-1 (protease-activated–receptor 1) 是眾多可惹惱血小板的機制之一，少數進入大型臨床試驗的PAR-1拮抗劑是Vorapaxar (Zontivity)。

發表在友站NEJM一篇名為＂TRACER＂的研究，針對12,944位沒有ST段上升的急性冠心症 (acute coronary syndrome) 病人，比較Vorapaxar與安慰劑的效果。

很可惜的，因為安全性因素，這項研究提早結束，平均追蹤502天後：

(1) 心臟血管終點 (心血管死亡、心肌梗塞、中風) 並無顯著差異，14.6%與16.4%。

(2) 中重度出血風險顯著增加，7.2%與5.2% (增加2%，每50人增加1人中重度出血)。

參考資料：Thrombin-Receptor Antagonist Vorapaxar in Acute Coronary Syndromes.

在另外一項大型研究 (TRA 2P–TIMI 50) 中，場景拉到已經有中風或心肌梗塞或周邊動脈血管疾病的病人，比較Vorapaxar與安慰劑的效果仍然令人失望。

平均追蹤3年後，雖然心血管預後有些微改善，但中重度出血、甚至是顱內出血都顯著增加。

參考資料：Vorapaxar in the Secondary Prevention of Atherothrombotic Events.

結語：藥品研發是條不歸路，摧毀一個藥品比捧紅一個容易。

昨天分享了「抗血小板藥品作用機轉」大圖，我們複習一下學習成果，抗血小板藥品的作用機轉包括：

(1) 抑制COX：Aspirin (NSAID也是，但不會拿來預防心血管疾病)。

(2) 抑制ADP (作用在P2Y12受體)：Clopidogrel、Ticagrelor、Prasugrel等等。

(3) 抑制PAR-1：Vorapaxar。

(4) 抑制GPIIb/IIIa：Tiroxina、Abciximab等等，因為臨床上已經不常用了，所以沒有花太多篇幅。

今天請看「抗血小板藥品完全攻略比較表」(雖然我們不是很愛表格啦！)

“速效劑量 (loading dose) 很重要！”

雖然曾經吵過「心導管前治療 (pretreatment)」到底可不可以降低死亡風險?

[臨床藥學] 心導管前投與CLOPIDOGREL並不能降低急性冠心症病人死亡率 (NO SURVIVAL BENEFITS OF PRETREATMENT OF CLOPIDOGREL PRIOR TO PCI)

[EBM] 心導管介入前是否應該投與CLOPIDOGREL速效劑量 (PRETREATMENT OF CLOPIDOGREL PRIOR TO PCI)

但指引與常規中，還是會利用投與速效劑量 (loading dose)讓藥效提早發生，請注意不同抗血小板藥品的建議速效劑量，以及投與速效劑量後的作用起始時間。

急性冠心症 (acute coronary syndrome, ACS)無疑的，是搶救心肌大作戰，時間永遠是一個很重要的關鍵，如果藥效要半天才出來，那就真的不好笑了。

“腎功能不好不需調整劑量，但要注意出血”

常常有個不是那麼正確的觀念，就是「腎功能不好不需調整劑量＝不從腎臟排除＝腎功能不好也不需注意」。

不是這樣的！腎功能不好要不要調整劑量這件事相當複雜，不從腎臟排除，或腎臟排除率很低，「通常」不需要調整劑量，但不一定是絕對喔！

抗血小板藥品使用於腎功能不全病人不需要調整劑量，但已經有部分研究顯示，慢性腎臟疾病或透析病人，使用抗血小板藥品會增加出血風險，還是要特別注意！

“手術前停藥至少五天”

急性冠心症病人在接受心導管治療後，如無法以血管介入，則可能考慮繞道手術 (bypass surgery)，這時候，抗血小板藥品可能需要暫停 (Aspirin可以留著)，常用的抗血小板藥品請記住至少停藥五天，如果是prasugrel，則需要停藥七天。

抗血小板藥品主要用於降低「心因性死亡、心肌梗塞或中風風險」，這是抗血小板藥品最重要的療效，「重大出血」則是我們最需要關注的副作用。

結語：表格只有省力沒有幫助思考，臨床決策需要CP值高。

臨床上使用的抗凝血藥品非常多種，注射型的 (靜脈、皮下) 抗凝血藥品以肝素 (heparin)及低分子量肝素 (low-molecule weight heparin, LMWH) 最常用。

這些藥品除了可能致命的出血外，另一個討厭的副作用就是血小板低下 (thrombocytopenia)，一般稱為＂肝素引起的血小板低下 (heparin-induced thrombocytopenia)＂簡稱HIT。

＂HIT的併發症是栓塞而不是出血＂

血小板低下麻煩的是出血，但HIT與另一種少見疾病TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura) 卻是以＂栓塞 (thrombosis)＂為主。

根據研究，接受肝素/LMWH治療的病人，約有0.1%~5%病人發生血小板低下，而其中，有25~50%病人發生栓塞。

這些栓塞可能造成：

(1) 動脈栓塞：例如心肌梗塞、缺血性中風、肢端缺血壞死等

(2) 靜脈栓塞：例如肺栓塞。

這些栓塞絕對不是好惹的，更麻煩的在後面。

＂臨床診斷是關鍵＂

臨床上並沒有哪一個＂指標＂可以快速診斷HIT，文獻上曾利用＂4T＂的評分系統評估HIT的可能性。

這4T分別是：

Thrombocytopenia (血小板低下)：血小板下降超過50%得兩分，按表操課評分。

Timing (時序)：血小板低下起，過去5~10天曾使用肝素/LMWH。

Thrombosis (栓塞)：新發生的栓塞事件，或注射肝素部位的皮膚壞死，都應該要提高警覺。

編按：HIT引起皮膚壞死的圖片都不好看，請自行Google＂heparin skin necrosis＂囉～

Other causes of thrombocytopenia：請排除其他原因，例如敗血症等。

接下來最難的加減乘除了，請把得分都加起來，6~8分為高可能性 (21.4%~100%)；4~5分為中可能性 (7.9%~28.6%)；0~3分為低可能性 (0%~1.6%)。

＂替代選擇多，但你我都用不到＂

一旦發生HIT，第一件事情請評估繼續使用抗凝血藥品的需求，如沒有需求，那就停掉吧，最麻煩的是，仍有使用需求，該怎麼辦。

許多替代選擇，包括：

(1) Agatroban：合成的直接凝血酶作用劑 (direct thrombin inhibitor, DTI)。
(2) Bivalirudin：合成的水蛭素相似物，分類同樣屬於DTI。
(3) Fondaparinux：凝血因子Xa抑制劑。

這些藥品在我們居住的地方，都無法取得 (如有請分享)。

既然是血小板低下，很多人第一反應就是輸血小板 (platelet transfusion)，過去曾認為這樣做就像幫火山點火柴一樣，只是雪上加霜，提供更多原料形成栓塞。

但少數文獻顯示，針對血小板低下嚴重病人，輸注血小板的風險似乎沒想像中高，但目前仍無定論也不常規建議喔。

結語：血小板低下成因多，藥品引起的一定要放心中。

鈣離子阻斷劑 (Calcium channel blockers, CCB)具有擴張血管、減緩心跳、抑制心肌收縮等藥理作用，經常被用於治療高血壓、心絞痛、心搏過速 (尤其是心房顫動) 等。

遇到過量 (overdose)時該怎麼辦呢？請看鈣離子阻斷劑中毒最新處理流程！

“請考慮活性碳”

活性碳 (activated charcoal) 可與常用的鈣離子阻斷劑結合，服用過多鈣離子阻斷劑後「一小時內」使用活性碳效果最好。但臨床上常用的鈣離子阻斷劑大多是「長效或緩釋 (extended release)」的，此時應該考慮重複投與活性碳 (multiple-dose activated charcoal, MDAC)。

“鈣鹽最快也最直接”

投與鈣鹽 (Calcium chloride 或 Calcium gluconate) 可迅速提升血壓，對心跳的效果較不明顯。

Calcium chloride的鈣含量是Calcium glutinate的「三倍」，因此較建議使用前者。

建議劑量為：Calcium chloride：1 gm (10% 10 mL) 靜脈推注5分鐘，效果短 (10~20分鐘)，可重複投與。

“對鈣鹽反應不佳應給腎上腺素”

Epinephrine (腎上腺素) 或Norepinephrine (正腎上腺素) 1~5 mcg/min，將血壓維持在收縮壓大於90 mmHg。

主要透過收縮血管提升血壓，但要注意缺血併發症。

“高劑量胰島素療法有潛力”

胰島素 (insulin) 可以增加心跳、增加鈣離子、葡萄糖進入心肌。多個病例報告顯示，對鈣鹽治療反應不佳的鈣離子阻斷劑中毒病人，對高劑量胰島素療法有反應。

高劑量胰島素療法建議如下 (成人劑量)：

(1) 先給糖：血糖不到200 mg/dL，先投與50 mL的D50W後，再給予胰島素 (1 U/kg IVB)。

(2) 後給胰島素：胰島素持續輸注 (0.5~1 U/kg/hr IVF) + D10W 200 mL/hr。

(3) 治療目標：收縮壓大於100 mmHg、心跳50 bpm以上，每15~20分鐘監測一次血糖，注意低血糖風險，並調整胰島素流速至血糖100~200 mg/dL。

(4) 維持穩定：一旦血糖穩定後，可每小時監測一次血糖即可。注意血鉀，如果血鉀低於2.8 mEq/L，應補充鉀離子。

根據病例報告，高劑量胰島素療法可能需維持9~49小時，直到鈣離子阻斷劑毒性退去。

“靜脈脂肪乳劑可考慮”

靜脈脂肪乳劑可以抓住高脂溶性藥品，近年來被應用於許多藥品中毒，目前建議劑量是：

20% Lipid emulsion (脂肪乳劑) 1.5 mL/kg IV 2~3分鐘，接著0.25 mL/kg/min IVF。

如果血壓仍然未達標，可再額外投與1.5 mL/kg脂肪乳劑，或是調高流速 (最高至0.5 mL/kg/min)。

副作用包括高三酸甘油酯、低血氧 (高劑量時)、低血鈉。

結語：不常遇到才危險，第一時間反應見真章。

小時候學藥理學時，老師說有些抗生素會引起「偽膜性結腸炎 (pseudomembrane colitis)」，當時只有兩個想法，一是「結腸在哪裡？」二是「什麼是偽膜阿？」

直到臨床上看過幾個個案後，在學校時的疑惑豁然開朗。

偽膜性結腸炎又稱為「抗生素相關結腸炎 (antibiotic-associated colitis)」或「困難梭狀桿菌相關結腸炎 (C. difficult-associated colitis)」。

是一種經常發生在「使用抗生素後」的「急性感染性腹瀉」，該怎麼治療呢？請看共筆專用表。

“輕中度首選Metronidazole、重度首選Vancomycin「PO」”

大約25%結腸炎病人在停藥 (抗生素) 後逐漸緩解，但大多數 (75%) 需要其他藥品治療，輕中度偽膜性結腸炎首選藥品：Metronidazole (口服)；重度偽膜性結腸炎首選藥品：Vancomycin (口服)。

編按：Vancomycin口服膠囊已經絕跡了，請改用Vancomycin注射劑型泡水後服用 (苦)。

區分偽膜性結腸炎的嚴重度並沒有一致的標準，常用的標準包括：白血球 (WBC) 超過15,000/microL、血清肌酐酸 (Scr) 上升超過1.5倍，或其他生物標記，例如CRP等。

Metronidazole會被建議用為輕中度首選是因為「便宜」，與Vancomcyin的效果並沒有顯著差異。

“嚴重併發症首選Vancomycin加上Metronidazole”

如果從結腸炎惡化到全身性病徵，例如低血壓、休克、毒性巨結腸症 (toxic megacolon)那就不是開玩笑了，可能嚴重到需要外科介入甚至致命。

此時建議合併高劑量vancomycin與metronidazole治療，如果病人有腸絞痛 (ileus) 或無法口服，可以用vancomycin灌腸 (ENEMA) 方式投與，建議劑量是：

“500 mg vancomycin/100 mL NS Q6H”

其他可以考慮的抗生素包括tigecycline (俗稱老虎黴素) 50 mg IV Q12H，治療10~21天，搭配高劑量vancomycin治療。

“再發請考慮Fidaxomicin”

一般如果又來了，可以用原本的治療再來一次，另一個選項是fidaxomicin，臨床研究中與vancomycin相當，反應率達90%，且再發率更低 (fidaxomicin 19.7%、vancomycin 35.5%)。

如果不斷再來 (就是又再發了)，指引建議避免長期使用metronidazole，因為可能引發神經病變。除了抗生素外，近年來流行以「以菌打菌」，例如移植腸內菌 (intestinal microbiota transplantation, IMT) 壓抑困難梭狀桿菌的生長，在臨床研究中也有很好的效果。

結語：了解他、面對他、放下他，「困難」梭狀桿菌也沒那麼困難。

編按：藥物引起的血管性水腫並不是常見的副作用，目前提到可能相關的藥品多為病例報告或不良反應通報結果。

別懷疑，血管性水腫 (angioedema) 可以讓你一秒變臉，血管性水腫是一種突發性的深部皮膚或黏膜水腫。

顧名思義，血管通透度大幅增加，讓液體從血管滲透到組織內，即造成水腫。

造成血管性水腫的原因很多，包括感染、食物、藥物等等，通常將血管性水腫根據病因學分成：

(1) 巨細胞活化型 (mast cells activation)：包括過敏反應，例如IgE相關的過敏反應、直接刺激巨細胞、NSAIDs或Aspirin等等。

(2) 緩動素生成型 (generation of bradykinin)：最著名的就是降血壓藥品ACEI引起的血管性水腫，另一個曾經被提到的是口服降血糖藥品DPP-抑制劑。

(3) 機轉未明型 (unknown mechanisms)：例如感染、鈣離子阻斷劑或其他藥品引起的，甚至是嗜伊紅性球過多症候群 (Hypereosinophilic syndrome) 等等。

＂ACEI引起的血管性水腫最為典型＂

ACEI (血管張力素轉化酶抑制劑)，因為機轉的關係，抑制血管張力素轉化酶，會減少緩動素 (bradykinin) 被分解，因此增加緩動素。

而緩動素會造成血管擴張、增加血管通透度，因此導致血管水腫。請注意，這類機轉並非＂過敏反應＂，更多時候引起的是＂腸胃道黏膜水腫＂，導致腹痛、噁心、嘔吐、腹瀉。

＂因為腸胃道症狀與這類藥品的機轉不搭嘎，所以非常容易誤診或漏掉，請特別小心。＂

緩動素引起的血管水腫，因為與組織胺無關，使用抗組織胺藥品、腎上腺素或類固醇是＂無效的＂。

雖然有針對緩動素機轉的新藥 (icatibant、ecallantide) 可治療ACEI引起的血管水腫，但目前沒辦法取得，也是枉然。

除了停藥 (停止ACEI治療)、做該做的 (暢通呼吸道與其他支持性療法)、拿不到的新藥外，曾有病例報告使用＂新鮮冷凍血漿 (FFP)＂治療ACEI引起的血管水腫，因為FFP中包括ACE這個酵素，在病例報告中，可快速改善血管水腫症狀。

除了ACEI外，其他包括Aspirin、NSAID、鈣離子阻斷劑等，在病例報告中都被報告可能引起血管水腫。

結語：正確判斷可能的病因，對症下藥才能解決問題。

加護病房裡面很不喜歡聽到＂叮叮叮＂、＂噹噹噹＂的聲音，因為那代表著又有事情發生了，或許是哪個壓力不對了，或許是哪個速度不對了。

其中，高低血壓都牽動著加護病房醫療人員的心 (有沒有那麼詩情畫意)。

高血壓危像 (hypertensive crisis) 絕對不是開玩笑的，他的定義是：

＂血壓嚴重上升＂，曾有一說說舒張壓 (diastolic blood pressure) 高於120 mmHg (有沒有那麼神祕)。

＂高血壓危像分為高血壓急跟超急＂

請原諒我們用那麼不專業的說法，但事實上，很少有人可以分得那麼清楚 (汗)。

高血壓急 (hypertensive urgency) = 血壓嚴重上升，但沒有目標器官損傷。

高血壓超急 (hypertensive emergency) = 血壓嚴重上升，且有目標器官損傷。

這裡的目標器官包括大腦 (可能發生高血壓型腦部病變、腦血管事件)、血管 (可能發生主動脈剝離)、心臟 (可能發生心肌梗塞)、腎臟 (可能發生高血壓型腎病變)。

＂有效且快速的藥物治療是關鍵＂

想起小時候科P老師 (雖然現在人氣下滑) 上課時說的，高血壓危像需要的是有效且快速的藥物治療，讓我們比較一下常用在高血壓危像的藥物們吧！

(1) Esmolol：號稱作用最快的乙型阻斷劑，作用起始時間只有2分鐘，連泡麵都還沒泡開，但來的快去得也快，大約10分鐘排除一半 (半衰期)。

乙型阻斷劑的優點就是劑量與反應曲線很好，劑量上去，血壓下來、心跳變慢，但缺點就是氣喘、心臟收縮功能不全 (例如收縮性心衰竭 HFrEF) 就不太適合。

(2) Labetalol：著名的甲型 (alpha) 與乙型 (beta) 阻斷劑，避免傳統甲型阻斷劑擴張血管後的＂反射性心搏過速 (reflex tachycardia)＂，這點在心肌缺血病人十分好用，心肌缺血時，再讓心跳增加，絕對是雪上加霜。

雖然這個藥品的速度與反應並不是那麼出色，但目前仍然常用於心臟或腦血管是件重症病人。

(3) Nicardipine：最常用於高血壓危像的鈣離子阻斷劑 (calcium channel blockers)，透過擴張血管平滑肌快速降低血管阻力，降低血壓。要注意的是，如果病人已經因為心臟衰竭正在使用乙型阻斷劑，儘量避免併用這兩種藥品，可能會導致嚴重的低血壓。

(4) Nitroprusside：這絕對是降血壓藥品、血管擴張劑界的王牌，作用快速、效果超強，但因為結構的關係，大量、長期使用可能導致氰化物中毒 (cyanide toxicity)，不經酵素代謝就可以直接釋放＂cyanide＂，也可已經由肝臟代謝為＂thiocyanate＂。

氰化物中毒可能有：乳酸中毒 (lactic acidosis)、意識改變及嚴重低血壓。

曾經使用＂維生素B12 (Hydroxocobalamin)＂預防nirtoprusside引起的氰化物中毒。

＂腦出血後，最佳的血壓目標仍然未明＂

腦出血後，血壓過高可能擴大出血範圍，傷害已經傷痕累累的大腦，根據目前建議，血壓控制目標為：

SBP 180~230 mmHg、DBP 105~140 mmHg：建議使用Labetalol、esmolol或nicardipine。

SBP 230 mmHg、DBP 140 mmHg以上：建議使用Nitroprusside或Nicardipine + labetalol。

治療目標為SBP 180 mmHg以下、DBP 105 mmHg以下。

根據2016年發表在NEJＭ上的ATACH-2研究結果，腦出血重症病人，使用降血壓藥物將SBP控制在110~139 mmHg (嚴格組) 或140~179 mmHg (寬鬆組)，死亡風險與其他神經功能預後並沒有顯著差異。

資料來源：Intensive Blood-Pressure Lowering in Patients with Acute Cerebral Hemorrhage.

因此，將血壓SBP控制在180 mmHg以下是共識，但至於要多低？目前並沒有最佳目標喔！

開刀後，腸胃功能經常處於昏睡的狀態，這也是為什麼許多腸胃手術後的病人，最常被問的問題就是「你放屁了沒？」

排氣代表腸子開始蠕動了，因此經常被用於手術後腸胃功能甦醒的指標之一。

但，天有不測風雲，人有旦夕禍福，如果術後腸子遲遲沒有醒來，可能造成術後腸絞痛 (ileus) 甚至延長住院時間。

“證據顯示，術後咀嚼口香糖有好處”

為什麼咀嚼口香糖跟術後腸胃功能有關呢？其實並不複雜，就像我們平常在進食一樣，當時食物進入口腔時，咀嚼是「甦醒腸胃功能」的一個重要關鍵，透過頭部與迷走神經的刺激，腸子收到訊號，立即開始蠕動。

根據刊登在「考科藍圖書館 (Cochrane Library)」的一篇系統性綜論 (systematic review)，研究者們收集了81篇臨床研究，共9072位外科手術病人，比較有咀嚼口香糖，與沒有咀嚼對腸道功能的影響，結果發現：

(1) 術後第一次排氣時間顯著縮短10.4小時，除此之外，第一次聽診到腸音所需時間也顯著縮短12.7小時。

(2) 整體來看，不能縮短住院時間，但對接受大腸直腸手術的病人，住院時間顯著縮短1天。

編按：別小看「住院時間1天」對許多殷殷切切想要早一點出院回家的病人來說，1天夠了！

(3) 次組分析 (subgroup analysis) 顯示，對大腸直腸手術病人比較有效，對剖腹產病人的效果較不顯著。

參考資料：Chewing gum for postoperative recovery of gastrointestinal function.

“研究者們認為證據品質普通，但值得一試”

實證醫學中，所謂的「證據品質 (quality of evidence)」代表你對這項介入有多少信心，研究設計執行越好，信心越高，研究結果越精準，信心越高。

因為這項分析中收納的大部分是小型、品質較差的臨床研究，研究者們利用「GRADE」的方式評比證據品質，認為品質中等。

推薦讀物：證據等級之爭 - 牛津大學CEBM或GRADE (LEVEL OF EVIDENCE - OCEBM LOE OR GRADE)?

雖然證據品質普普，但考量效果顯著 (好處多於壞處)、價格低廉，是值得一試的選擇。

結語：提升品質需要創意，花大錢不等同好結果。

更新囉！新型口服抗凝血藥品 (NOACs) 使用於心房顫動 (atrial fibrillation) 病人指引更新囉～(莫名興奮)

歐洲心臟節律協會 (European Heart Rhythm Association) 在2013年時發佈了第一版指引，當時，這是NOACs使用於心房顫動病人的第一個指引，且內容詳盡，廣受好評，現在，發布第一版更新。

趕快看我們整理的最新版更新內容：

”納入第四個NOAC，Endoxaban“

除了Dabigatran、Rivaroxaban、Apixaban，第四個核准上市的NOAC叫做「Endoxaban」。指引中一口氣更新了許多東西。

(1) VKA (vitamin K antagonist) 例如warfarin轉換到NOACs時，當INR低於_____時可以開始使用NOAC：

Rivaroxaban：INR低於「3」時
Edoxaban：INR低於「2.5」時
Apixaban、Dabigatran：INR低於「2」時

(2) 藥品交互作用大更新：

上一版的指引中就有「藥品交互作用大表」，這次當然一定要更新，包括常用的心血管藥品、抗生素、治療HIV藥品都齊備了。

除了藥品交互作用，年齡、體重、腎臟功能等可能影響藥品血漿濃度的因子也都納入表中。

(3) 手術前停藥建議：使用NOACs的心房顫動病人仍然有很多接受外科手術的機會，NOACs應該停藥多久呢？

以使用Apixaban且腎功能正常的低出血風險病人來說，手術前，建議停用Apixaban至少24小時。

(4) 使用NOACs出血處理建議更新：

Dabigatran引起的危及生命出血，請考慮使用專一性解毒劑「idarucizumab」5 gm IV。

請參考：新型抗凝血藥品解毒劑IDARUCIZUMAB (PRAXBIND) 完全攻略

其他NOACs引起的危及生命出血，可考慮PCC (Beriplex) 50 U/kg 或aPCC (Feiba) 50 U/kg IV。

編按：指引中指出rFVIIa (NovoSeven) 90 mcg/kg IV並沒有研究證據顯示有好處。

(5) 使用NOACs的心房顫動合併急性冠心症建議：這絕對是臨床困境，因為同時要考慮好幾件事情，包括「栓塞風險 (包括腦中風、心肌梗塞兩種風險)」、「出血風險」、「心導管介入置放支架類型」等。

光聽這樣就知道這不是件簡單的事情，以急性冠心症為例，指引建議三重療法 (triple therapy) 治療三個月，之後拿掉A (aspirin) 或C (clopidogrel)，一年後再考慮停掉所有抗血小板藥品，只留NOACs。

這次指引的更新絕對是「重要」且「必要」的，隨著使用NOACs病人越來越多，我們遇到越來越多難解的問題，這次的指引更新中給了我們更多答案。

參考資料：Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin-K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: Executive summary—Revision 1.

第二型糖尿病 (T2DM)是除了癌症外，少數這麼熱衷廝殺的領域，新藥登場的速度幾乎比擬世界盃舉辦的速度。

SGLT-2抑制劑是過去兩年最熱門的口服降血糖藥品 (OHA)，有關「SGLT-2抑制劑」請看：

“[藥理學] SGLT2抑制劑 (DAPAGLIFLOZIN、CANAGLIFLOZIN) 作用機轉”

自從Rosiglitazone事件後，美國FDA要求未來所有治療T2DM藥品上市後，要進行心血管事件安全性的研究，以證明這些藥品不會增加心血管疾病風險。

「EMPA-REG OUTCOME」就是其中之一，SGLT-2抑制劑的心血管安全性研究包括：

EMPA-REG OUTCOME是這系列中第一個完成且發表的研究結果，在2015年時發表於新英格蘭醫學期刊 (NEJM) 上，當時的研究結果令人意外。

“EMPA-REG OUTCOME研究：Empagliflozin顯著下降心血管疾病風險”

這項隨機分派研究中，研究者收納有心血管疾病 (CVD) 的T2DM病人，隨機分派使用Empagliflozin或安慰劑，研究結果顯示：

(1) 心因性死亡或非致命性心肌梗塞或非致命性中風風險顯著降低14% (HR, 0.86, 0.74-0.99)。

(2) 心衰竭住院風險顯著下降35% (2.7%與4.1%，ARR 1.4%)。

編按：上一個T2DM治療藥品「DPP-4抑制劑」，曾有增加心臟衰竭風險報告 (SAVOR)，在EMPA-REG OUTCOME研究並沒觀察到這個問題。

SGLT-2抑制劑曾有可能增加肌酐酸 (creatinine) 甚至急性腎損傷 (acute kidney injury) 的報告，在最近的「FDA藥品安全性警訊」也提到：

“SGLT-2抑制劑Canagliflozin與Dapagliflozin可能增加急性腎損傷風險”

編按：這項「藥品安全性通訊 (drug safety communication, DSC)」主要是強化現有的仿單標示，原因是美國FDA的不良反應通報系統接獲101例可能與使用這些藥品相關的急性腎損傷報告，因此發布這項訊息。

“EMPA-REG OUTCOME腎臟終點研究：Empagliflozin顯著降低腎功能惡化風險”

事隔一年，研究者們在今年 (2016) 的美國糖尿病醫學會 (ADA) 會議上報告EMPA-REG OUTCOME腎臟終點的分析結果，並同步刊登在NEJM上。

這項分析結果顯示：

(1) Empagliflozin顯著降低腎功能惡化 (incident or worsened nephropathy) 風險：Empagliflozin組12.7%、安慰劑組18.8% (ARR 6.1%、NNT 16.4人)。

編按：腎功能惡化定義為 (1) 惡化至顯著白蛋白尿 (albumin-to-creatine ratio大於300 mg/gm) 或 (2) 血清肌酐酸濃度加倍，eGFR低於45 mL/min/1.73m2。

(2) 微血管併發症風險：Empagliflozin組14%、安慰劑組20.5% (ARR 6.5%、NNT 15.4人)。

編按：微血管併發症包括眼睛 (須接受視網膜治療、水晶體出血、糖尿病相關眼盲) 與腎臟。

這項研究以「mITT (modified intention-to-treat)」分析，只納入至少使用過一劑的受試者，與一般臨床研究使用的「ITT」分析原則不同，什麼是「ITT」請看：

”[EBM] 什麼是意向分析 (WHAT IS INTENTION TO TREAT ANALYSIS)?“

結語：EMPA勢不可擋，其他SGLT2抑制劑也要加油！

新型抗凝血藥品 (NOACs) 使用於腎功能不全病人的資訊，之前我們曾經提過：

“[臨床藥學] 新型抗凝血藥物 (NOAC) 劑量調整建議”

“[臨床藥學] 新型抗凝血藥物 (NOAC) 的腸胃道出血風險...與WARFARIN沒差啦！”

“[臨床藥學] 新型抗凝血藥品 DABIGATRAN (PRADAXA) 解毒劑 IDARUCIZUMAB (PRAXBIND)”

隨著NOACs逐漸變為主流，腎功能不好的病人也不在少數，這些藥品使用在腎功能不好，甚至接受透析 (洗腎) 的病人怎麼辦呢？

“藥物動力學是關鍵中的關鍵”

藥物動力學 (pharmacokinetics) = 研究藥品吸收、分佈、代謝、排除的科學。

腎功能不全影響大多是「經腎臟排除」的藥品，所以腎臟排除比例、透析排除比例當然要搞清楚。

低腎臟排除：warfarin (少於1%)、apixaban (27%)、rivaroxaban (36%)

中高腎臟排除：dabigatran (80%)、edoxaban (50%)

低血液透析排除：warfarin (少於1%)、apixaban (7%)、rivaroxaban (少於1%)、edoxaban (9%)

中高血液透析排除：dabigatran (50~60%)。

聰明絕頂的讀者們，一定可以猜出，接受透析的心房顫動 (atrial fibrillation)病人，比較適合的選擇是「warfarin」，因為不從腎臟排除、也不會被血液透析排除。

“腎功能不全病人使用需注意出血風險”

在大型臨床研究中，使用NOACs的腎功能不全病人，重大出血 (major bleeding) 風險有沒有增加一直是個熱門的研究議題。

根據美國FDA核准的仿單建議，NOACs中，除了「apixaban」外，其他最低可處方腎功能 (肌酐酸清除率) 是15 mL/min。

低起始劑量 (5 mg BID) 的apixaban被核准使用於肌肝酸清除率15 mL/min以下心房顫動病人。

在臨床研究中，rivaroxaban與dabigatran使用於腎功能不全病人，相較於warfarin，重大出血風險「並沒有顯著差異」。

而apixaban與edoxaban，相較於warfarin，使用於腎功能不全病人，重大出血風險更是「顯著較低」。

看起來，後者NOACs使用於腎功能不全病人是比較合理的選擇。

如果您對NOACs使用有興趣，請參考：

“[臨床藥學] 歐洲心臟節律學會更新新型口服抗凝血藥品指引 (UPDATED EUROPEAN HEART RHYTHM ASSOCIATION PRACTICAL GUIDE ON THE USE OF NOACS)”

結語：就算是新藥還是有差，深入瞭解才是乖寶寶。

頭痛、發燒、脖子僵硬 (neck stiffness)都是腦膜炎 (menigitis) 的典型症狀。感染性腦膜炎可以是細菌、黴菌、原蟲、病毒、分支桿菌 (例如結核桿菌) 引起的。

猜猜看哪一種病原引起的最多呢？

根據美國的研究，最多的是病毒 (54.6%)、細菌 (21.8%)、黴菌 (7.3%)，其中，隱球菌引起的佔5.7%，是黴菌引起腦膜炎的第一位。

＂免疫功能不全是最大的危險因子＂

隱球菌引起的腦膜炎絕對是隱形殺手，得到隱球菌腦膜炎的危險因子包括：

(1) 免疫功能不全：包括器官移植、感染HIV等。

(2) 藥品：長期使用類固醇、免疫抑制劑、特定單株抗體 (例如治療類風濕性關節炎的TNF拮抗劑)。

(3) 疾病：淋巴腫瘤、肝硬化、接受腹膜透析病人等。

隱球菌 (C. neoformans) 並不是人類正常菌叢，研究發現，隱球菌常出現在被鴿糞 (guano)汙染的土壤，

所以急診、感染科醫師經常會詢問這類病人有沒有特殊接觸史，養鴿 (早期頂樓真的常見到)、賽鴿活動等。

＂抗黴菌藥品是治療首選＂

隱球性腦膜炎 (Cryptococcus meningitis) 的治療，抗黴菌藥品是第一選擇，包括：

(1) Amphotericin B：老牌抗黴菌藥品，對非AIDS的隱球菌腦膜炎治療成功率達60~75%。建議劑量：

Amphotericin B deoxycholate 0.7 mg/kg/day

Liposomal amphotericin B (AmBisome) 或 amphotericin B lipid complex (ABLC) 3~6 mg/kg/day

Flucytosine (5-FC) 最佳助手，單獨使用容易導致抗藥性，因此幾乎都與AmphoB併用，建議劑量為100 mg/kg/day，需要根據腎功能調整劑量喔。

Azoles，大部分的Azoles類抗黴菌藥品對中樞神經的穿透度較優，除了Itraconazole之外，經常做為誘導治療 (induction therapy) 後的維持治療 (maintenance therapy)。

原因是Azoles類抗黴菌藥品是＂抑菌性＂而非＂殺菌性＂。

最後，β-glucan synthase inhibitors，例如caspofungin或micafungin，因為對隱球菌活性差，所以不考慮用於治療隱球菌腦膜炎。

記住！不考慮！不考慮！不考慮！

結語：隱球菌是黴菌腦膜炎第一位，接觸史告訴我們一切。

[臨床藥學] NEJM：Indacaterol–Glycopyrronium (Ultibro Breezhaler) 是預防COPD急性發作更好的選擇

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