[EBM] 非劣性研究 (non-inferiority study)可能的陷阱與問題～[附提供無敵判斷圖]

非劣性研究的目的不在證實你比我好，而是在證明我不比你差～雖然科學不斷進步，但新的治療方法可能減少的是副作用，且療效不輸給現存標準治療 (也就是所謂的不劣性)～

但在闡釋不劣性研究時，有許多陷阱與問題～與闡釋傳統優越性研究 (superiority study)可以說是大不相同喔！

(1) 比來比去，有沒有比對對象？

要達到不劣性，最簡單的方法，就是挑個弱雞比，或是利用任何可能折損戰力的方法，這招很常見～一定要小心！

(2) 有沒有符合ITT (intention-to-treat)原則？

另外一個達到不劣性的方法，就是留下潛在可能得到好處的受試者 (意即剔除潛在不能得到好處的病人)，這樣做除了可能放大好處外，也會破壞隨機分派成果～

(3) 不劣性比較的＂指標＂是否合理？

既然要比，就要找具代表性的指標，例如靜脈栓塞受試者使用抗凝血藥物預防肺栓塞，合理的指標應為＂肺栓塞＂

(4) 傷害 (harm)或負擔 (burden)等結果應該偏向實驗性治療

療效都已經不劣了，傷害跟負擔還差不多，那要這個幹嗎阿？？

不劣性的區間 (margin)設訂，有許多正式方法可以協助設定這個區間，但沒有某個方法是公認最好的，通常會以之前比較標準治療與安慰劑療效差異的研究結果作為參考～

附圖中的中風風險減少3% (95% CI 2~4%)是過去研究結果，接下來會設定一個＂最大可忍受的不劣性區間＂，也就是圖中藍色的區間 (最大能忍受到增加1%中風風險)～



因此，圖中(B)部份的A場景 (好複雜)，研究結果顯示，效果無顯著差異 (RD 0%, 95% CI -2~2%)，代表＂新藥沒有比標準治療好＂

而B場景，符合一般宣稱不劣性的標準，＂一般＂會將不劣性最大忍受標準訂定為＂保留一半的療效＂，也就是說，根據過去研究，療效為降低2%風險，因此設定最大容忍到＂增加1%＂中風風險～

當然，這樣的做法引起非常多爭議，所以說，沒有哪一種做法是公認最好的阿！

經常，研究中會這樣說，＂我們先測試是否符合不劣性，再測試是否優於標準治療 (superiority)＂，這樣的做法非常常見，但必須注意重覆檢定造成偽檢出的風險，利用統計方法可以處理這個問題 (Benjamini–Hochberg procedure)，但再下去就不是我們一般讀者可以理解的境界囉～

說好的無敵判斷圖呢？附圖是非劣性研究中可能遇到的各種情況～不劣性的標準可是很嚴格的喔！不是沒差就代表不劣性喔！

資料來源 JAMA. 2012;308(24):2605-11. http://goo.gl/ePZvlG