NEJS

之前我們曾經報導過...

[EBM] 中年男性補充綜合維他命可降低罹癌風險 [上集] (Long-Term Use of Multivitamin Cuts Cancer Risk)...

[EBM] 中年男性補充綜合維他命可降低罹癌風險 [下集] (Long-Term Use of Multivitamin Cuts Cancer Risk)...

還有...

維他命E增加出血性中風風險 (Effects of Vitamin E on Stroke)...

所以說，維他命 (vitamin) 這件事情還真的是熱門...也吵不完...

2003年，美國預防服務與任務小組 (the U.S. Preventive Services Task Force; USPSTF) 建議:

(1) 沒有足夠證據支持或反對使用維他命A，C或E

(2) 也沒有足夠證據支持使用綜合維他命 (或是合併葉酸及抗氧化劑的配方)

(3) 反對使用β胡蘿蔔素

Adapted from Ann Intern Med. 2003;139:51-5.

很快的，又過了十年 (跟ATP3一樣啦!!) USPTF在最近，以系統性綜論的方式更新了最新的證據...

"長期使用維他命是否可以降低癌症風險呢?"<--- br="" question="" short="">
USPTF的研究者們收集了兩篇大型研究 (共27,658位男性)，超過10年，合併後結果顯示，綜合維他命並未顯著降低癌症風險 (RR 0.94; 95% CI, 0.89-1.00)

這兩篇研究分別為:

SU.VI.MAX研究 Arch Intern Med. 2004;164:2335-42.
--->
以及我們所熟知的

PHSII研究 JAMA. 2012;308:1871-80.

附註: 又出現令人又愛又恨的95% CI上限啊!!世界上的事情真是奇妙，應該做一個95% CI上限0.99與1.00研究的系統性綜論啊!!

其他包括β胡蘿蔔素，維他命E，硒 (selenium)，維他命C，葉酸，維他命D，鈣，目前的證據都未支持與癌症風險顯著改變有關...

作者們認為，分別檢視最大的兩篇研究，因為 (1) 個別研究效果差異不大 (2) 只對男性有效 (原因為PHSII研究針對男性，而SU.VI.MAX研究的次組分析結果對女性無顯著幫助)...因此認為不應該過度闡釋這些研究結果...

每次在"EBM" (探討研究證據的俗稱) 的時候，應用 (apply) 的部分最難，合併這兩項研究顯示，綜合維他命對癌症風險並沒有顯著影響，但應用性非常有限 (包括性別與不同營養狀態)，研究者們也提出了未來研究的方向 (還來!?)

P: 收納對象經該貼近一般民眾，別再分男性女性

I: 使用的綜合維他命應該更貼近市面上使用的配方

O: 預後追蹤應該夠久 (可能要超過十年)

各位~這個問題，十年後見~

Adapted from Ann Intern Med. Published online 12 November 2013 doi:10.7326/0003-4819-159-12-201312170-00729

人的大腦會不會老化? 我的好像老化的很快...

自古以來人類一直不停尋找長生不老的方法，但大腦這個最關鍵最神秘的區域，一直沒有辦法有重大突破 (例如讓我變聰明一點)...

美國食品藥物管理局 (FDA) 曾針對statin類藥物與認知功能下降提出警告，但根據的大部分是上市後的病例報告，今天的內科學誌 (Ann Intern Med) 上刊登了一篇系統性綜論 (systematic review)，分析statin類藥物吃太多，是不是真的會影響認知功能?

研究者們收納截至2012年10月的醫療文獻，符合臨床問題的共有:

3篇隨機分派研究 (RCT)
16篇世代研究 (cohort study)
4篇病例對照研究 (case-control study)
4篇斷面性研究 (cross-sectional study)

作者們以各位熟悉的GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation) 方式評比證據強度，結果顯示:

(1) 癡呆 (dementia)

中等強度 (moderate) 證據指出使用statin類藥物並不會增加癡呆風險，分別有1篇RCT與1篇收納10篇世代研究的綜合分析，顯示沒有顯著關聯性，甚至在綜合分析中顯示，使用statin類藥物與較低的癡呆風險有關 (RR 0.87; 95% CI, 0.82-0.92)...

(2) 阿茲海默症 (Alzhimer disease)

低強度 (low) 證據顯示，statin類藥物並不會增加AD風險，共有10項世代研究提供相關數據，合併後風險並未顯著增加 (RR 0.79; 95% CI, 0.63-0.99)...

(3) 輕度認知功能受損 (Mild Cognitive Impairment)

中等強度 (moderate) 證據指出使用使用statin類藥物部會增加MCI風險，同樣是1篇RCT與收納4篇世代研究的綜合分析數據，目前證據並不支持MCI風險會增加喔~

(4) 不論認知功能是否正常 (基礎風險不同)，statin類藥物都不會惡化認知功能 (以整體認知功能表現 global cognitive performance 評估)..

以MMSE (Mini-Mental State Examination) 評估整體認知功能表現，使用statin類藥物，不論是原本就認知功能受損，或是正常的病人，並不會惡化認知功能表現~

當然，這樣的次級數據 (secondary data) 仍然有許多值得注意的，包括 (1) 仍有許多研究是沒有任何與認知功能有關的終點而被排除的，(2) 目前的證據等級並不高，且有部分認知功能終點的數據精準度偏低 (3) 特定藥物的數據闕如，例如，目前並沒有任何使用rosuvastatin與認知功能的數據~

雖然FDA承諾會提供更多 (上市後) 資料，但目前沒有看到，直到更多資料發佈之前，這篇系統性綜論仍然是目前我擁有的最佳證據~

Adapted from Ann Intern Med. 2013;159(10):688-697.

隨著美國心臟醫學會 (AHA) 年會的召開，NEJM上同步發表了三篇比較藥物基因學 (pharmacogenetics) 方式指引warfarin給藥劑量相較於臨床調整劑量方式的差異...

Warfarin這個藥物會抑制VKOR (vitamin K epoxide reductase)，影響維他命K對凝血功能的作用，因此干擾凝血，達到抗凝血的作用...

許多基因多型性 (genetic polymorphism) 會影響warfarin的抗凝血效果，主要透過:

- 影響warfarin的代謝: CYP2C9*2 C114R及 CYP2C9*2 I359L
- 影響維他命K1的循環: VKORC1

使用Warfarin最討厭的地方在於他難以捉摸，一樣米養百種人 (最早發現基因多型性...難道是他) 給一樣的劑量，但每個人的反應都不太一樣...

因此，傳統上，會透過監測INR以後續調整劑量，但調來調去的，總沒有比一開始就可以預估出適當的劑量快且方便，因此，學者們根據基因多型性檢查結果，擬訂了配合多型性的給藥流程，目前這些研究就是在比較透過藥物基因學指引給藥，以及傳統按表操課方式給藥的差異性...

這三項研究有下列共通特點:

(1) 研究設計: 大型多中心隨機分派研究
(2) 試驗終點: INR介於治療區間的時間 (TTR)
(3) 基因多型性: 鎖定CYP2C9與VKORC1

雖然研究設計略有差異，但這三項研究的結論都是一致的，不論使用的是POC (point-of-care) 裝置檢測基因多型性，配合以基因多型性指引的流程調整劑量，還是以臨床執業常用的調整方法，短期內TTR的時間比例差異都不大...

Kimmel等人 (到底在等誰?) TTR 45.2% 與 45.4%
Verhoef等人 TTR 61.6% 與 60.2%
Pirmohamed等人 TTR 67.4% 與 60.3% (達顯著水準)

值得注意的是，這些研究都是鎖定起始劑量 (initial dosing) 對於中長期的影響 (畢竟warfarin不是吃這幾天而已，且INR高高低低也不是只有這幾天而已)　仍然未知，但根據目前的證據，花較多資源與經費進行基因檢測，且根據基因多型性決定起始劑量，目前似乎沒有太大好處...

A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Warfarin.

A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin Dosing

A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Acenocoumarol and Phenprocoumon

到了年底，不知道為什麼？有關statin的"傳聞"越來越多...

這一期的JAMA再度更新了"Clinical Evidence Synopsis" (每次更新，都一直擔心會不會是最後一次了)...

這次的主題是"Statin類藥物用於初級預防心血管疾病"...

附註：初級預防 (primary prevention) = 未發病時預防；次級預防 (secondary prevention) = 已發病預防再次發病

依照往例，JAMA的這一個單元，幾乎都是"引用"考科藍 (Cochrane) 系統性資料庫的文獻作為主軸...這一次也不例外～

Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(1):CD004816.

這篇系統性綜論收納18篇隨機分派研究，總共有56,934位受試者 (男女比6:4；85.9%為白種人)...

分析結果顯示：

(1) 以statin進行初級預防，顯著降低所有原因死亡率 (RR 0.86; 95% CI 0.79-0.94)

(2) CVD/CHD風險同樣顯著降低 (分別下降25%與23%)，任何不良反應 (any adverse event) 風險並未顯著增加 (RR 1.00; 95% CI 0.97-1.03)

(3) 第二型糖尿病顯著上升 (RR 1.18; 95% CI 1.01-1.39) [注意！僅有兩項研究]

Adapted from JAMA. Published online November 25, 2013. doi:10.1001/jama.2013.281348

隨後的主編評論中，針對這篇考科藍系統性綜論，以及著名的CTT綜合分析 (meta-analysis) 結果提出觀點...

附註：CTT為"Cholesterol Treatment Trialists"的縮寫，這個團隊收集受試者資料 (patient-level data) 進行綜合分析

配合之前提過的美國心臟醫學會 (AHA) 預防心臟血管疾病指引，其中就建議10年心臟血管疾病發生風險超過7.5%以上的成人，建議使用中或高強度的statin藥物降低心血管疾病風險...

而風險介於5~7.5%之間的成人，建議接受中強度 (moderate-intensity) statin藥物治療以降低心血管疾病風險...

Adapted from Circulation. 2013. doi:10.1161/01.cir.0000437738.63853.7a.

早期的時候，阿斯匹靈 (aspirin) 一直是初級預防心血管疾病的主角，現在，正式納入了statin類藥物...

(1) 費用 (2) 不良反應 (包括常見的肌肉問題，以及雖不常見但很討厭的第二型糖尿病) 都是做任何決策時必須考慮的...

目前，還是適應症外用途喔！(提醒)

存活曲線 (survival curve)，存在在各式各樣的文獻中，但...到底要怎麼解釋這張圖呢？

這是一篇比較對心臟衰竭 (heart failure) 病人衛教與否，對165位受試者，於12個月內因為左心室功能不全住院的影響...

研究結果顯示，介入組與對照組的存活時間差異達統計上顯著水準 (log rank P=0.033)，於12個月時，Kaplan-Meier存活率分別為0.59 (介入組) 及0.43 (對照組)...

Kaplan-Meier存活率 = 傳統我們所認知的存活率 (存活人數/總收納人數)嗎？

Kaplan-Meier存活率並不容易闡釋，因為絕大多數的受試者，在研究結束前 (12個月) 並未發生事件 (在這項研究中為左心室功能不全住院)...

因此，嚴格說起來，這些未發生事件的受試者 (被設限了 censored)，發生事件的時間是12個月後的某一天...

因此，Kaplan-Meier存活率並不等於在特定時間內，受試者發生事件的機率 (probability)...因為介入/對照組都有被設限 (censored) 的受試者...

通常我們在闡釋這張圖表時，就喜歡說，"達統計上顯著差異！"
搞定收工！

但到底是什麼東西達到統計上顯著差異．答案是"存活時間"差異達統計上顯著差異，一樣的，因為設限的關係，並非所有的介入組受試者存活時間都比對照組長...

所以，Kaplan-Meier並不是好解釋的一個東西啊...

文獻中建議，以比較自然的頻率 (frequency) 方式來描述這些數據，例如"每100位類似病人，在12個月之間，會有60位 (~0.59) 存活且沒有因為心臟衰竭再住院，相較於對照組的45位 (~0.43)"

除了"達統計上顯著差異！""P值小於0.05"之外，在解釋Kaplan-Meier數據時要特別注意這些問題喔～

Adapted from BMJ. 2013; 347: f7118.

重症肌無力 (Myasthenia Gravis; MG) 屬於一種自體免疫疾病 (autoimmune disorder)，會有不聽話的自體抗體 (autoantibody) 干擾神經肌肉傳導...

就像其他各式各樣的自體免疫疾病一樣，免疫球蛋白 (immunoglobulin) 被賦予治療這類疾病的重責大任...

臨床上也用了多年，Harrison's內科學對使用IVIG的時機建議如下:

手術 (胸腺切除) 前或協助病人度過肌無力的"痛苦階段"，提供快速症狀改善 (Ch. 386)

除了IVIG以外，血漿置換 (plasma exchange) 也是常用的策略，到底...IVIG對MG病人有幫助嗎?

根據考科藍系統性綜論，更新到2007年的資料，總共找到7篇隨機分派研究，這7篇研究實在不太像，結果如下:

(1) 比較IVIG與安慰劑: 一篇隨機分派研究，51名MG受試者，使用14天後的QMGS分數 (評比MG症狀程度的分數)，兩組平均差異為-1.6分 (95% CI -3.23~-0.03分)，雖然達顯著差異，但幅度不大

(2) 比較IVIG與血漿置換: 一篇未維持盲性的隨機分派研究 (不同介入型態，實在不容易維持盲性，血漿置換的對照組要...豆漿置換!?) 使用IVIG與進行血漿置換的效果無顯著差異，15天後的MMS分數無顯著差異；另外一篇類似研究設計，但以QMGS分數差異作為試驗終點的研究，同樣沒有顯著差異

(3) 比較IVIG與methylprednisolone: 一篇收納33位MG惡化病人，治療後的QMGS分數同樣無顯著差異

目前的研究證據相當有限，最奇妙的，教科書上提到IVIG使用於MG的機轉，都是"未知"啦!!

在機轉未知...療效證據有限...價格昂貴 (6% 50 ml/bot 要價5,400元，換算108元/ml)...

更重要的一點，教科書中也提到，IVIG只能作為及時雨，並不能取代免疫抑制藥物 (mycophenolate mofetil，azathioprine，cyclosporine，tacrolimus等) 因為它只有短暫的效果，並不會改變自體免疫反應啦!!

Adapted from Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD002277.

自從美國心臟醫學會 (The American College of Cardiology/American Heart Association) 發佈最新的血脂肪治療指引後，爭議不斷!!

各大期刊與新聞媒體 (主要是國外)，各種意見都有，包括JAMA，BMJ，NEJM都陸續刊登不同意見...

針對這次的指引，主要的批評 (criticism) 包括:

(1) 指引的核心成員有一半與藥廠有金融上的往來

資料來源: Majority of panelists on controversial new cholesterol guideline have current or recent ties to drug manufacturers. BMJ 2013;347:f6989

15位核心成員中，有8位 (53.3%)有這樣的問題，不過這個狀況比起10年前的ATP III，可是好多了，因為那時候，是幾乎所有的核心成員或多或少都與藥廠有關係...

當然，有金融上的往來不代表就一定有偏頗或問題，但在這個議題上，卻是特別敏感，因為這關係著可能多達數百萬人是否要使用statin類藥物來預防心血管疾病

(2) 風險指數計算公式備受爭議

新的風險指數計算公式實在是被罵到臭頭，原因包括:

想看如何被罵到臭頭，請看: Statins: new American guidelines for prevention of cardiovascular disease. The Lancet 2013;382:1762-5.

- 非戰之罪: 在這將近30年的努力，沒有任何一個預測方法或指標是最好的，當然包括目前這一個，但過了那麼多年，新版的公式還是以年齡，性別，血脂肪，糖尿病等大家早已熟知的指標計算，且納入了高密度脂蛋白 (high-density lipoprotein; HDL) 這個與冠狀動脈血管疾病沒有顯著因果關係的項目...

除此之外，目前公式的"表現"似乎不太好，在確效族群 (validation cohort) 中，曲線下面積 (AUC) 介於0.56~0.71之間，這個表現，根據史丹佛大學預防研究中心John Ioannidis醫師表示，這樣的表現，可能比之前的預測公式都還要差!!

資料來源: More Than a Billion People Taking Statins?Potential Implications of the New Cardiovascular Guidelines. JAMA. Published online December 02, 2013. doi:10.1001/jama.2013.284657

(3) 間接證據及外推性可能降低建議強度

就算預測公式很準，但目前並沒有任何隨機分派證據證實最佳的治療風險是多少? 是5%還是7.5%還是? 且沒有任何將這個預測公式應用於指引statin類藥物使用的隨機分派研究，當然目前沒有不代表未來不會有，但要未來"可能"會有，且"可能"會有好處的"未來"證據，還是有點毛毛的~

(4) 目前看到副作用警訊並非不會發生

根據考科藍系統性綜論最新的證據 [之前已經提過的]，statin類藥物使用於初級預防心血管疾病，整體不良反應並未顯著增加 (RR 1.00, 95% CI, 0.97-1.03)，但第二型糖尿病風險上升幅度達統計上顯著水準 (RR 1.18, 95% CI, 1.01-1.39)...

資料來源: [臨床藥學] Statin用於初級預防可降低所有原因死亡風險 (A Systematic Review: Primary Prevention with Statin Decreased All-Cause Mortality)

雖然之前JAMA Clinical Evidence Synopsis的作者們認為"OK啦!!"但大規模使用下去後，所增加的個案數可能會比想像中的多 (純推論別打我)...

你 (妳) 準備好"statinization"了嗎?

從小時候，媽媽就跟我說我身體那麼虛，要多吃維他命...事實上，事隔30年，她還是這麼說 (虛到現在!?)

綜合維他命到底可以幹嗎? 還是只是保心安? 安慰劑效應?

針對營養充足，甚至過剩的你們 (我除外) 綜合維他命真的有預防疾病，延年益壽的功能嗎?

最近許多人開始討論這個問題 "吃維他命要幹嗎?"

整理最近相關訊息提供參考～

隨機分派研究結果顯示，心肌梗塞後 (P)，口服高劑量綜合維他命 (I)，並不能降低心血管事件發生率 (O)

Ann Intern Med. 2013;159:797-805.

65歲以上男性醫師 (P)，長期使用綜合維他命 (I)，並不能延緩認知功能下降速度 (O)

Ann Intern Med. 2013;159(12):806-14.

生氣的主編評論: 別浪費錢在維他命或礦物補充品上！(Enough Is Enough: Stop Wasting Money on Vitamin and Mineral Supplements)

美國約翰霍普金斯大學公共衛生學院Eliseo Guallar教授爆發～於主編評論中討論綜合維他命與礦物質補充品的相關研究證據～

Ann Intern Med. 2013;159(12):850-1.

編按:如果是我爆發，應該是沒人理我，但教授爆發後，陸陸續續引起媒體的注意，美國各大新聞頻道都開始討論這件事情

根據考科藍系統性綜論，補充抗氧化物質 (維他命A，維他命E，維他命C，硒，胡蘿蔔素) 並不能降低所有原因死亡率

Beta胡蘿蔔素 (增加5%)，維他命E (增加3%) 與高劑量維他命A (增加0.06%)甚至會增加死亡率

編按:媒體上寫的都比較恐怖，例如加個三個驚嘆號，或是直接說有毒！但以目前的數據看來，增加幅度並不能想像中大 (當然，死亡這件事情就算是增加0.0001%也是值得注意的)

JAMA. 2013;310(11):1178-9.

考科藍系統性綜論原文

Cochrane Database Syst Rev. 2012;3(3):CD007176.　doi:10.1002/14651858.CD007176.pub2.

綜合維他命這個東西，怪就怪在名字取的太好，綜合 = 什麼都有，什麼都補的到，維他命 = 感覺起來就可以延年益壽，就算沒好處也不會有害...

我們對綜合維他命的"prior"真是非常地大，好像不管之後給了什麼資訊，得到的"posterior"都差不多阿！！

即將進入流感高峰期，許多專家學者特別提出呼籲，但每年都會有的流感，我們真的瞭解他嗎？

請看以下有關 (季節性)流感的關鍵資訊：

(1) 流感症狀：發燒 (非必要)，咳嗽，喉嚨痛，流鼻水，肌肉痠痛，疲倦，腸胃道症狀 (噁心/腹瀉，通常發生在兒童)

(2) 傳播途徑：主流為飛沫 (噴嚏，口水等)，可能包括接觸 (病人分泌物)

(3) 傳播期：是的！最討厭的就是通常在你有症狀之前1天，就可以開始傳播給其他人，傳播期長達有症狀後的5~7天，免疫力差的，傳播期甚至更長！

(4) 流感併發症：流感通常會好，但可能有併發症，包括：

- 細菌性肺炎 (Bacterial coinfection in influenza: a grand rounds review. JAMA. 2013;309(3):275-82.)

- 中耳炎，鼻竇炎，脫水 (因為發燒或腹瀉)，惡化其他慢性疾病

(5) 如何預防流感：接種疫苗是目前已知最有效的方法，加上個人衛生習慣，洗手 (清水肥皂就夠)，帶口罩

洗手：肥皂加洗手就可以預防流感病毒 (Efficacy of Soap AND Water Against Influenza Virus)　

(6)　誰是發生流感併發症的高危險群：

- 慢性疾病 (包括氣喘，糖尿病，慢性肺阻塞疾病)
- 懷孕女性
- 5歲以下或65歲以上
- 免疫功能不全等

附註：不同看法 (Populations at risk for severe or complicated influenza illness: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013;347:f5061.)

以上資料來源：美國CDC網站　

2014/12/20 更新　家中小朋友如果想要接種流感疫苗，疾病管制署已經宣布，開放縣市衛生局彈性調度疫苗　

腸胃道出血 (gastrointestinal bleeding) 是急診、加護病房非常常見的惡魔！除了輸液復甦、內視鏡治療外，止血藥物部分可能會用到的就是TXA～

TXA的作用機轉是抑制血漿素 (plasmin) 的作用，因此減少血栓 (blood clot) 分解，過去曾有系統性綜論 (systematic review) 顯示，外科病人使用TXA止血，可以顯著減少輸血的需求 (減少38%)～

資料來源：BMJ 2012;344:e3054.

那使用於腸胃道出血同樣無往不利嗎？BMJ上的研究者們統整了目前的研究結果，綜合7項隨機分派研究結果後，TXA相較於安慰劑，顯著降低上消化道出血病人死亡風險 (RR 0.66; 95% CI 0.47-0.93)

資料來源：Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD006640.

只到這裡只拿80分喔！仔細檢視收納的7項研究中：

僅有1項做到隱匿分派 (allocation concealment)

另外7項研究可能有選擇性偏誤 (selection bias) 的問題

因此，整體的品質並不好～這些都會降低證據品質，以及我們對這項介入的信心！

研究者們進行了TSA (trial sequential analysis)，計算出足夠的資料量應該要達5500位病人，因此，即使這項分析結果達統計顯著差異，可能是偽陽性 (false positive) 的結果喔～

未來？目前有兩項正進行中的隨機分派研究或許可以協助釐清這個問題，分別是TAUGIB與HALT-IT研究，後面這項研究預計收納高達8000位病人 (祝好運！)

最後，面對不確定 (uncertain) 的證據，臨床工作人員該怎麼辦？不確定的證據代表目前的結論很可能因為之後的研究結果而改變，因此，TXA並不應該常規用於治療上消化道出血，如果使用，必須權橫好處 (止血) 以及可能的風險 (栓塞，尤其是高齡病人) 喔！

編按：話說，我怎麼覺得比較多人想知道的是TXA用於美白效果如何阿！？

美國食品藥物管理局 (FDA) 發佈一則藥物安全通訊 (drug safety　communication)，Saxagliptin可能增加心臟衰竭 (heart failure) 風險～

通訊中提到，大家超級熟知的SAVOR研究，這項隨機分派研究結果發現，使用Saxagliptin的受試者，因為心臟衰竭住院的風險較高 (HR 1.27, 95% CI 1.07~1.51)...

美國FDA表示，將從藥廠取得詳細研究數據進行更多分析，目前，Saxagliptin與心臟衰竭的關係尚未確立...

對正在使用這個藥物的病人，不應在沒有醫師指示下停藥；對健康照護人員，僅建議按照核准適應症處方藥物...

事情會如何發展下去...值得注意...想起某個治療糖尿病的藥物...也是因為增加心臟衰竭風險而...呸呸呸～

資料來源：FDA to review heart failure risk with diabetes drug saxagliptin (marketed as Onglyza and Kombiglyze XR) http://goo.gl/FKFmCm

編者後記：FDA發出的是"安全性通訊 (safety communication)"，主要目的在於告訴我們有這件事情，就是美國FDA請廠商提供SAVOR研究更多有關安全性的數據，尤其是心臟衰竭部分的資料進行分析，目前並無定論，除了NEJM上提供的數據外，也沒有新的資料產生。

根據目前資料，心血管事件風險無顯著差異，因心臟衰竭風險住院風險顯著增加，說到價值，這是項因為美國FDA要求而進行的心血管事件預後研究，很高興有更多數據佐證其安全性，甚至療效，但研究的＂價值＂還是必須有一分證據說一分話，目前FDA的動作十分清楚，沒有定論、沒有預設立場，就是希望進一步釐清有關心臟衰竭風險增加的＂現象＂～

輪狀病毒 (rotavirus) 是造成兒童腸胃炎 (gastroenteritis) 的主要原因之一，因為腸胃炎住院

的兒童，將近35-40%都與輪狀病毒有關～

幸好，隨著科技的進步，目前有兩種疫苗可以預防兒童感染輪狀病毒，分別是：

五價疫苗 (RV5)：RoTaTeg
一價疫苗 (RV1)：Rotarix

這兩種疫苗在臨床試驗與大型觀察性研究中都已經被證實可以顯著減少兒童感染輪狀病毒及腸胃炎

住院的風險～

資料來源：Clin Infect Dis 2013;57:13-20. http://goo.gl/SQqT4x

附註：更早期時，有另一個疫苗是RotaShield，但因為在臨床研究中發現增加腸套疊

(intussusception) 這個罕見的併發症而下市，殘念

資料來源：N Engl J Med. 2001;344(8):564-72.　http://goo.gl/Bu6eFP

因此，腸套疊這個雖然罕見但很嚴重的併發症，一直圍繞著輪狀病毒疫苗陰魂不散...

今天，NEJM上刊登了兩篇研究報告，分別是美國FDA的PRISM (the Post-Licensure Rapid

Immunization Safety Monitoring)及美國CDC的VSD (the Vaccine Safety Datalink) 上市後安全

性監測計畫結果...

很可惜的，兩篇報告的結果不一...

心中膈缺損 (VSD)研究：RV1與腸套疊風險增加顯著相關，RV5則沒有
PRISM研究：RV5顯著相關 (每十萬接種個案多出1.5個腸套疊病例)，RV1因為統計檢力不足而未有結論

因為腸套疊的個案數實在太少！以VSD研究為例，將近20萬接種病例僅發現6例腸套疊，研究者們認為輪狀病毒疫苗確實會增加腸套疊風險，但，增加的幅度非常小，因為接種所得到的好處（減少感染輪狀病毒、腸胃炎住院等）遠多於增加的腸套疊風險～

以數據來看，根據美國CDC的估計，在美國，每年約有450萬新生兒，全部都接種輪狀病毒疫苗的話，將可預防53,000次腸胃炎住院，以及17萬次急診，但新增45~213件腸套疊病例...

資料來源：Summary and review of risk: benefit in the United States [PDF] http://goo.gl/g5EC3Y

因此，2014年的ACIP還是建議接種輪狀病毒疫苗，Rotarix建議於第2、4個月時各接種一劑 (共兩劑)，RotaTeq則是於第2、4、6個月時各接種一劑 (共三劑)

資料來源：http://www.cdc.gov/vaccines/schedules/hcp/imz/child-adolescent.html

附上輪狀病毒疫苗比較表～

Dr. House早在前年就已經播完囉～當時含淚忍痛告別這個令人討厭但又不得不佩服的角色～

影集播出的時候，每次都會邀哈里遜一起觀看，看完之後再對照哈里遜，也學了不少東西喔～

但，戲裡面的Dr. House救人無數，沒想到戲外也啟發了一些醫師，德國一位醫師就因為看了Dr. House後，診斷出罕見的鈷 (cobalt) 中毒喔～

一名55歲男性，在德國一間大學醫院的診所就診，當時的狀況是

(1) 甲狀腺功能低下 (hypothyroidism)
(2) 食道炎 (esophagitis)
(3) 不明原因熱 (FUO)
(4) 越來越嚴重的聽力障礙 (increasing deafness)
(5) 喪失視覺 (loss of sight)
(6) 嚴重心臟衰竭 (severe heart failure)

這篇病例報告同步發表在Lancet上喔～

資料來源：Lancet2014;383:574.　http://goo.gl/YfT53j

後來呢，負責診斷的醫師發現，這個病人的症狀好像跟昨天晚上他看的Dr. House影集有像，那一集的診斷是因為髖關節置換 (hip replacement)，因為金屬碎片引發了許多症狀～

附註：我們很認真的找出這是Dr. House第七季第11集，主題為"Family Practice"

資料來源：Wiki of Family Practice (House) http://goo.gl/ipn55i

這篇病例報告的作者表示，在少數的情況下，尤其是用金屬去補強損壞的陶瓷人工關節，就有可能發生這種罕見但足以危及生命的事情～

在BMJ上也曾發表過五個類似病例，甚至有作者認為，這樣的金屬植入物"可能"與基因毒性有關，因為這些金屬 (主要是鈷與鉻)，長期置放可能釋放出金屬，造成組織傷害～

資料來源：How safe are metal-on-metal hip implants?　http://goo.gl/ZhVgZN

不知道之後會不會發表一系列因為Dr. Hosue而啟發的病例報告...(遠目)

又來了！國內外媒體今天不約而同都報導了這項研究結果，但忍不住要抱怨一下～

請原諒我將這類研究結果歸類為＂新聞式＂的研究，特色包括：

(1) 沒有＂很強的＂理論基礎或
(2) ＂令人意外＂的發現＂後＂再去尋找可能的解釋
(3) 通常是不能解釋因果關係的研究設計

但，卻困擾著每個人～

這項由加州大學研究者們進行的世代研究 (看一群人特定因子與特定結果之間的關係)，以電話詢問媽媽於懷孕期間有沒有使用Acetaminophen (普拿疼) 以及使用量，再研究與小朋友罹患注意力缺乏過動症 (ADHD或簡稱過動兒) 的關係...

分析結果顯示，懷孕期間曾使用Acetaminophen與...

★ 因過動症 (hyperkinetic disorder; HKD) 住院風險增加有關 (HR 1.37; 1.19-1.59)
★ 使用治療ADHD藥物顯著相關 (HR 1.29; 1.15-1.44)

但隨後的主編評論也異口同聲 (跟我同聲) 表示，這項研究距離定論還有很長的一條路，且不應該因為這項研究改變目前的執業方式...

又來了！這樣的不確定性，讓我們在執業上好困擾～如果明天就有病人問到這件事情，我們應該怎麼回答呢？

＂醫生，我昨天看新聞說，懷孕的時候吃普拿疼，生出來的小孩會變過動兒，你怎麼開這個藥給我吃？＂

資料來源：不想寫了～哈...生氣中

歐洲內分泌醫學會 (ESE) 發布最新低血鈉症治療指引，低血鈉 (hyponatremia) 是非常常見的電解質異常，嚴重的話可能危及生命！這是一項少數根據實證架構的初級照護 (primary care) 指引喔～

這項指引內容非常豐富，從低血鈉的病理生理學、常見病因、評估與治療逐一說明，包括最令第一線醫療人員最擔心的，當矯正過快時的處理建議～

如果矯正太快 (第一天血鈉上升超過10 mmol/L或任一天超過8 mmol/L)，應：

(1) 暫停補充鈉離子 (3% NaCl、0.9% NaCl等)
(2) 照會相關科別醫師，決定是否要使用無電解質輸液 (D5W等)，劑量為10 mL/kg，輸注一小時，並嚴密追蹤電解質濃度及輸出量
(3) 同上，決定是否使用血管加壓素 (vasopressin) 劑量為2 mcg，可重複投與但需間隔超過8小時

資料來源：http://goo.gl/FKmFWI (免登入下載全文)

每天，最常接觸到的＂紙＂就是電子收據，從ATM領據、收銀機發票、餐廳號碼牌、加油站電子簽單，這些非油墨性印刷品，大部分是利用熱感的方式輸出～

這一期的JAMA上刊登了一篇研究報告，研究者們模擬收銀員每天的動作，就是列印與交付電子收據，連續兩個小時後檢驗受試者的尿液雙酚Ａ濃度～

研究結果發現：沒有戴手套的情況下，100%的模擬受試者的尿液都偵測到雙酚Ａ，且濃度顯著增加 (P=0.005)，而戴手套則可以避免雙酚Ａ進入人體中～

雙酚Ａ被歸類為環境荷爾蒙，美國FDA認為雙酚Ａ可能影響胎兒、嬰兒及兒童未來的生殖能力～

除此之外，成人也並非不受影響，部分研究報告指出，雙酚Ａ可能與肥胖有關...

簡單說，目前並認為雙酚Ａ對我們的身體是個壞東西！

電子發票起用時，就有電子發票是否含雙酚Ａ的議題，當時政府表示，對電子發票廠商要求的是最高規不含雙酚Ａ且可長久保存的標準，但...時間一久，有什麼事情是沒有可能的？

（麻辣鍋都可以...）

消費者能做的只能自保，將電子發票存在電子載具裡面、ATM不列印收據，不直接接觸可能的雙酚Ａ來源...

很多東西看不到，不代表並不存在喔～

資料來源：JAMA. 2014;311(8):859-860.　https://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1832525

說到N-Acetylcysteine (NAC) 這個藥物真是不簡單，可以拿來化痰、預防顯影劑腎損傷、藥物中毒解毒劑，現在對於COPD病人也有好處！？

過去一年，類似的研究不少，幾乎都是來自對岸的研究成果，最近刊登在＂Lancet Respiratory Medicine＂的一篇研究結果，NAC可顯著降低COPD病人急性惡化風險～

這是一項隨機分派、雙盲、安慰劑對照研究，收納1,006位COPD病人，結果發現，NAC (600 mg PO BID) 相較於安慰劑，顯著降低急性惡化風險達22% (OR 0.78, 0.67-0.90)～

但，實際上降低約為0.33次/人/年，並不是很亮眼喔～

資料來源：The Lancet Respiratory Medicine, Early Online Publication, 30 January 2014. http://goo.gl/2dPPc4

傳說中～耳垂上有皺褶，比較容易得心臟病～真的是這樣嗎？

醫學中，確實有這樣一回事，耳垂斜向皺褶 (earlobe crease; ELC) 或稱＂Frank's sign＂，從40年前就被懷疑與冠心症 (coronary artery disease; CAD) 有關～

1974年，新英格蘭醫學期刊 (NEJM) 上刊登了一篇文章，針對531位急性心肌梗塞病人進行問卷調查，發現許多病人的耳垂都有這個現象～

資料來源：N Engl J Med. 1974;290(11):615-6. http://goo.gl/N8P4Lx

這個看起來就是耳垂上的皮膚皺褶 (就像中國人的手相一樣)，為什麼跟心臟疾病風險有關，目前仍然是謎～有很多"假說"，但沒有一項是被重複驗證的！

心臟科知名期刊Circulation上，去年刊登了一項觀察性研究結果，發現幾項與＂被認為＂與老化有關的皮膚表徵，包括ELC，與心臟疾病的關係，在一堆統計校正後，這些皮膚表徵與心臟疾病風險顯著有關～

資料來源：Circulation. 2013;　CIRCULATIONAHA.113.001696published online before print December 13 2013. http://goo.gl/8ysTOR

這...除了冠心症外，還有針對腦血管疾病、周邊動脈疾病等等血管疾病的研究...

小小的一個皮膚皺褶～功能十足～但必須注意的，更重要的是傳統的心血管疾病危險因子～目前還沒把皮膚皺褶納入冠心症風險計算工具啦～

明天要去哪裡呢？很久沒有運動了吧！很多城市正在推行公共單車的概念，這個概念的風行，也增加了運動人口～但，對你我的健康有幫助嗎？

研究者們進行了一項模擬研究，利用倫敦的公共單車系統資料，收集倫敦公共單車租借記錄、對單車使用者的意見調查、倫敦交通狀況、甚至是空氣汙染的資料 (PM2.5濃度)～

模擬結果顯示，考量租借單車可能發生的意外後，租借單車的好處顯著多於壞處，可下降72 DALY (disability adjusted life years)～

明天好天氣～出去走走吧！借台單車開始為健康加分吧～

資料來源：BMJ 2014;348:g425　http://goo.gl/hR25qZ

身為一個健康照護人員，看個幾份臨床執業指引 (clinical practice guidelines; CPG) 是很合邏輯的～

根據美國心臟醫學會 (2011年)、歐洲心臟醫學會 (2010年)、加拿大心血管醫學會 (2011年)發佈的指引，dronedarone這個被認為是amiodrone接班人的新型抗心律不整藥物，被建議作為預防陣發性心房顫動再發的第一線藥物～

但，這些指引發佈後，後續發佈的臨床研究顯示，這個藥物使用在"持續性"心房顫動病人，增加死亡率、中風與心臟衰竭惡化的風險...

資料來源：N Engl J Med 2011; 365:2268-76. http://goo.gl/z0Q0s

2012年美國FDA與歐盟EMA都警告持續性心房顫動病人不應使用dronedarone，這一期的JAMA Intern Med上刊登了一篇文章，作者們評估最新的幾份臨床指引，對dronedarone的建議是否適當？

評估結果顯示所有指引都沒有以系統性綜論 (systematic review) 為本，且絕大多數的指引成員都與製造廠有金錢上的往來～(畢竟規則與指引是人訂的)

因此，作者們整理了目前的證據，結果發現：

(1) 評估死亡率的五項研究，每1,000人接受dronedarone治療，增加13人死亡 (-15~61人) [證據等級低]

(2) 評估不良反應的三項研究，每1,000人使用dronedarone，增加46人發生不良反應需要停藥 (27~68人) [證據等級高]

這個故事告訴我們，在我們拼命引用執業指引的同時，這些指引的透明度、主要組成成員、是否真的實證為基礎，都是必須要小心的！

但...與其我們花時間去了解這些事情，不如這些撰寫指引的學會或組織，負起責任來～畢竟他們發表的東西，將影響無數的醫療決策及病人的權利～

[EBM] 美國預防服務與任務小組: 維他命並不能降低癌症風險 (An Updated Systematic Review for the USPTF: Vitamin Cannot Lower Risk of Cancer)...

[臨床藥學]Statin類藥物與認知功能 (Insufficient Evidence Supports Statins Impair Cognitive Function)...

[臨床藥學] 藥物基因學方式指引Warfarin給藥劑量的好處 (Benefits of Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing)...

[臨床藥學] Statin用於初級預防可降低所有原因死亡風險 (A Systematic Review: Primary Prevention with Statin Decreased All-Cause Mortality)...

[EBM] 存活曲線的判讀 (Interpretation of Kaplan-Meier Survival Curves)...

[臨床藥學] 免疫球蛋白用於治療重症肌無力 (IVIG for Myasthenia Gravis)...

[懶人包] ACC/AHA血脂肪治療指引發佈後效應 (Potential Implications of the ACC/AHA Cardiovascular Guidelines)

[懶人包] 綜合維他命/抗氧化物到底能幹嗎 (Benefits of Multivitamin OR Antioxidant in the Prevention of Diseases)?

[流感] 2014年流感懶人包：不是那麼專業版

[臨床藥學]　BMJ：Tranexamic acid (TXA) 用於急性腸胃道出血證據不足

[臨床藥學] 美國FDA：Saxagliptin可能增加心臟衰竭風險

[臨床藥學] NEJM：觀察性研究顯示輪狀病毒疫苗增加腸套疊風險

瞎扯蛋：Dr. House真的救人了～德國醫師看了影集後診斷出鈷中毒

[臨床藥學] 懷孕時使用Acetaminophen與兒童注意力缺乏過動症候群有關？

[臨床藥學] 低血鈉 (hyponatremia) 症最新實證指引發布

[很糟糕] JAMA：短暫接觸電子收據顯著增加體內雙酚Ａ濃度

[臨床藥學] 化痰藥也能出頭天：N-Acetylcysteine顯著降低慢性肺阻塞疾病 (COPD) 急性惡化風險

[很誇張] 國外研究：耳垂斜向皺褶 (ELC) 與較高冠心症風險有關

[要健康] BMJ：公共單車讓你我身體更健康～

[臨床藥學] 抗心律不整藥物Dronedarone可能增加心房顫動病人死亡風險